| 研究課題/領域番号 |
16H05419
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
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研究代表者 |
西田 俊朗 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 病院長 (40263264)
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| 研究分担者 |
小幡 裕希 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (20609408)
黒川 量雄 国立研究開発法人理化学研究所, 光量子工学研究センター, 専任研究員 (40333504)
眞鍋 史乃 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (60300901)
安永 正浩 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80450576)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | GIST / Kit / 分子標的薬 / イマチニブ / 細胞内分布 |
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| 研究成果の概要 |
GISTの主な原因であるKITチロシンキナーゼの活性化変異体がゴルジ体に局在し、増殖シグナル発信していることを明らかにした。ゴルジ体に集積したKITは、小胞体で新規合成され初期分泌を受けたもので、ゴルジ停留は自身のキナーゼ活性に依存することを明らかにした。一方、KIT阻害剤イマチニブの細胞内分布は、イマチニブに蛍光分子を付加したライブイメージングでは、大部分のイマチニブは二次リソソームに集積していた。詳細な解析から、イマチニブはリソソーム膜へ集積していた。イマチニブ抗体による免疫染色でも同様の結果を得た。
以上より、標的～阻害剤の細胞内分布の点からは、分子標的薬の改善点の余地が示唆された。
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| 自由記述の分野 |
消化器外科
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
GISTの原因であるKIT遺伝子変異に伴うKITキナーゼ変異体がゴルジに集積し、ゴルジでのみ自己活性化し、増殖シグナルを出しており、新規に合成された（変異）KITのER⇒ゴルジ体の輸送を阻害することで、イマチニブ感受性株も耐性株も増殖抑制され、細胞死に至る発見は、分子標的薬に耐性になったドライバー遺伝子変異をもつがん腫治療に新しい方法論の道筋を示した。同時に、自己活性化した変異KITと阻害剤イマチニブが、細胞内で不均等分布を示すことは、ドライバー遺伝子変異に対し開発された、或いは、開発段階にある標的治療薬の細胞内分布の重要性を示唆するものである。
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