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2017 年度 実績報告書

分子Xを標的としたCAR-T 免疫療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16H05420
研究機関国立研究開発法人国立がん研究センター

研究代表者

吉村 清  国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (30346564)

研究分担者 玉田 耕治  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00615841)
倉増 敦朗  山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90302091)
研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード細胞免疫療法 / 腫瘍免疫療法
研究実績の概要

まず同定したCAR-T標的抗原である分子Xのオリジナルなモノクローナル抗体作製を行っている。この抗体が作製できれば早急にこの抗体による各種がんや正常組織での発現確認を確認する準備を行った。
実際にはこの抗体作製においてリコンビナント蛋白を用いた動物免疫では一定の親和性のあるポリクローナル抗体が得られるが、モノクローナル抗体にして親和性の高い抗体のスクリーニングに入ると、良いものが得られない状況が続き、時間を要した。この結果ペプチド免疫による抗体作製に切り替えて抗体作製継続中である。
さらに活性化したT細胞の腫瘍塊への抗腫瘍効果発揮のメカニズムの解析実験や情報収集を通じて固形がんに対する免疫細胞そのものの有効性発揮が可能なときの性質(適切な活性化、浸潤能獲得など)を精査し、CAR-Tに限らずT細胞を用いる普遍的な次世代型細胞免疫療法の礎となる研究が進んだ。ここで少なくともHLA-TCR間をペプチドにより送られるシグナル1、PD-L1/PD-1に代表される共シグナルであるシグナル2に対して、まだその意義が充分に判明されていないシグナル3がT細胞においては非常に重要であることが判明しつつある。特に我々はNKG2DL/NKG2Dによるシグナル(シグナル1、2非依存シグナル)を用いた免疫細胞療法の研究開発が非常に重要であることを見いだし、この解析を行った。全くオリジナルな発想の元、これらのメカニズムの解明、CAR-T細胞療法への応用の模索を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

分子Xのオリジナルなモノクローナル抗体作製に関しては上記に述べたように、実際にはこの抗体作製においてリコンビナント蛋白を用いた動物免疫では一定の親和性のあるポリクローナル抗体が得られるが、モノクローナル抗体にして親和性の高い抗体のスクリーニングに入ると、良いものが得られない状況が続き、時間を要した。マウスを用いた抗体作製から別動物に切り替える選択肢もあったが、先ずはスピード感と経験値を重視し、複数種類の候補によるペプチド免疫による抗体作製に切り替えて抗体作製継続中である。現時点での親和性は比較的高いものを得ているためスクリーニングを継続している。
固形がんに対するCAR-T療法の開発に関しては、CAR-Tや細胞免疫療法により特化した標的の検索は驚くほど進んでおらず、現時点でも正常細胞表面にも発現はするが、がん細胞にはより強い発現を認める形のいわば既存の細胞膜表面タンパク分子を標的とすることが多い。また固形がんへの浸潤もその機構の解明が不十分である。我々は胃がん、大腸がん手術摘出標本やこの摘出組織を用いた腫瘍の3次元1次培養でも発現が認められ、かつ正常組織での発現が認められなかった。一方で固形腫瘍へのT細胞の浸潤メカニズムの解明を試み一定の成果を得た。T細胞における腫瘍との相互関係で非常に重要であり、かつ抗原提示細胞とT細胞においては相互関係が無いシグナル、シグナル1、2非依存シグナルが次世代型免疫療法の開発における重要な標的になると考えた。特に今まではNK細胞と腫瘍間でのシグナルで重視されてきたNKG2DL/NKG2Dが、実はT細胞間で非常に重要な役目を果たす可能性が高いことを解明しつつある。

今後の研究の推進方策

CAR-T標的抗原である分子Xのオリジナルなモノクローナル抗体作製の現在途中であるためこれを完遂し、遺伝子配列の決定をできる限り早く行う。
この抗体はリコンビナント蛋白を作製しこれを用いて動物免疫により作製している。これが作製できれば早急にこの抗体による各種がんや正常組織での発現確認を確認する準備ができる。
この一方で、同定したCAR-T標的抗原である分子Xのオリジナルなモノクローナル抗体作製をペプチド免疫により同時並行で作製している。これはもし親和性の高い抗体がリコンビナント蛋白でできないときの代替法であることと、研究速度の向上を意図している。抗体作製の過程で遅延が生じているが、固形がんに対して強力な免疫療法の開発のツールが完成間近まで成果をあげた。必ずこの方向性で開発を継続し非臨床研究におけるPOC取得を行うことが今後の方針である。

  • 研究成果

    (80件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (19件) (うちオープンアクセス 3件、 査読あり 13件) 学会発表 (61件) (うち国際学会 8件、 招待講演 60件)

  • [雑誌論文] Metastatic ability and the epithelial-mesenchymal transition in induced cancer stem-like hepatoma cells2018

    • 著者名/発表者名
      Nishiyama Mitsuo、Tsunedomi Ryouichi、Yoshimura Kiyoshi、Hashimoto Noriaki、Matsukuma Satoshi、Ogihara Hiroyuki、Kanekiyo Shinsuke、Iida Michihisa、Sakamoto Kazuhiko、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Yamamoto Shigeru、Yoshino Shigefumi、Ueno Tomio、Hamamoto Yoshihiko、Hazama Shoichi、Nagano Hiroaki
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 ページ: 1101~1109

    • DOI

      10.1111/cas.13527

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor2018

    • 著者名/発表者名
      Adachi Keishi、Kano Yosuke、Nagai Tomohiko、Okuyama Namiko、Sakoda Yukimi、Tamada Koji
    • 雑誌名

      Nature Biotechnology

      巻: 36 ページ: 346~351

    • DOI

      doi:10.1038/nbt.4086

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression levels of UL16 binding protein 1 and natural killer group 2 member D affect overall survival in patients with gastric cancer following gastrectomy2017

    • 著者名/発表者名
      Kamei R, Yoshimura K, Yoshino S, Inoue M, Asao T, Fuse M, Wada S, Kuramasu A, Furuya-Kondo T, Oga A, Iizuka N, Suzuki N, Maeda N, Watanabe Y, Matsukuma S, Iida M, Takeda S, Ueno T, Yamamoto N, Fukagawa T, Katai H, Sasaki H, Hazama S, Oka M, Nagano H.
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 15(1) ページ: 747-754

    • DOI

      doi: 10.3892/ol.2017.7354

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Correlation Between NKG2DL Expression and Antitumor Effect of Protein-bound Polysaccharide-K in Tumor-bearing Mouse Models.2017

    • 著者名/発表者名
      Konagai, A., Yoshimura, K., Hazama, S., Yamamoto, N., Aoki, K., Ueno, T., et al.
    • 雑誌名

      Anticancer Research,

      巻: 37(8), ページ: 4093-4101

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Postoperative adjuvant therapy for resectable pancreatic cancer with gemcitabine and adoptive immunotherapy.2017

    • 著者名/発表者名
      Matsui H, Hazama S, Yoshimura K, Takeda S, Oka M, Nagano H. et.al.,
    • 雑誌名

      Pancreas,

      巻: 46(8) ページ: 994-1002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 「バイオマーカーとしてのPD-L1」癌免疫療法―What’s now and what’s next?―2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 雑誌名

      遺伝子医学MOOK

      巻: 31 ページ: 164 -171

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫アゴニスティック抗体の開発状況2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 雑誌名

      次世代がん治療-発症・転移メカニズムからがん免疫療法・ウイルス療法、診断法まで

      巻: 0 ページ: 111-118

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫療法の歴史と今後の展望と課題2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 雑誌名

      先端治療技術の実用化と開発戦略

      巻: No.1888 ページ: 95-100

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫チェックポイント分子を標的とする分子治療薬とコンパニオン診断2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 雑誌名

      病理と臨床

      巻: 35巻3号 ページ: 279 -285

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 次世代免疫チェックポイント阻害剤の開発状況2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 雑誌名

      日本臨牀

      巻: 75巻2号 ページ: 245-250

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 医学用語解説「免疫チェックポイント阻害薬」2017

    • 著者名/発表者名
      梅津大輔、玉田耕治
    • 雑誌名

      炎症と免疫

      巻: Vol.25(4) ページ: 89-92

    • 査読あり
  • [雑誌論文] がん免疫療法の分類と現状2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 雑誌名

      がん分子標的治療

      巻: Vol.15(2) ページ: 133-137

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 固形がんに対するCAR-T細胞療法の研究と開発の現状2017

    • 著者名/発表者名
      佐古田幸美、玉田耕治
    • 雑誌名

      血液フロンティア

      巻: Vol.27(7) ページ: 59-68

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害剤のもたらしたインパクト2017

    • 著者名/発表者名
      .安達圭志、玉田耕治
    • 雑誌名

      遺伝子医学MOOK がん免疫療法

      巻: 0 ページ: 37-42

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 共刺激に対するアゴニスト抗体による免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清、玉田耕治
    • 雑誌名

      腫瘍内科

      巻: Vol20(2) ページ: 143-148

  • [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害薬の開発と将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 雑誌名

      癌と化学療法

      巻: Vol44(8) ページ: 661-665

  • [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害剤におけるバイオマーカー2017

    • 著者名/発表者名
      和田聡、玉田耕治
    • 雑誌名

      Approach to Oncology

      巻: 第17号 ページ: 10-11

  • [雑誌論文] がん免疫療法概論2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: Vol.263(1) ページ: 5-10

  • [雑誌論文] がん免疫療法の変遷2017

    • 著者名/発表者名
      佐古田幸美、玉田耕治
    • 雑誌名

      呼吸器内科

      巻: Vol.32(6) ページ: 521-525

  • [学会発表] がん免疫療法が切り開くがん治療の未来2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      Shinjyuku Lung Cancer Summit Meeting
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の挑戦2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      がん免疫療法連携セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法が切り開くがん治療の未来2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      高知Lung Cancer Meeting
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療について2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      がん治療勉強会in下関
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の“関門(チェックポイント)”の克服とその未来2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      がん免疫療法セミナーin Otaru
    • 招待講演
  • [学会発表] 今、がん免疫治療に何が起こっているのか? ~がん治療の新しい流れ~2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      東京女子医科大学付属膠原病リウマチ痛風センター医局カンファレンス特別講演
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫療法の基礎2018

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      Immuno-Oncology Seminar
    • 招待講演
  • [学会発表] 固形がんに対するCAR-T細胞療法の進歩2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第17回日本再生医療学会総会 シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫細胞の培養技術・遺伝子改変技術の発展とがん治療法としての将来性2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第17回日本再生医療学会総会 ランチョンセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子改変T細胞による革新的がん免疫細胞療法の開発および実用化への課題2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第17回日本再生医療学会総会 ランチョンセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬の現状と今後の展望2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第21回岡山肝疾患研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] 固形がんに対する次世代型CAR-T細胞療法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第20回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel technologies in CAR-T cells for the treatment of solid tumors2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      Symposium at the City of Hope
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の基礎・臨床応用の現状と将来展望2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第58回日本肺癌学会九州支部学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の最新情報と頭頸部がんに対する応用2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第38回日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会 教育セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子改変T細胞療法における新規技術の研究と開発2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第15回日本免疫治療学研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel approaches of gene-modified T cell therapy for solid tumors2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      The 46th annual meeting of The Japanese Society for Immunology
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の基礎から臨床まで-がん免疫療法の歴史と現況2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第30回日本バイオセラピィ学会 教育研修セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の基礎研究と臨床応用2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      日本放射線腫瘍学会第30回学術大会 シンポジウム4
    • 招待講演
  • [学会発表] 泌尿器領域におけるがん免疫学の期待2018

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第69回西日本泌尿器科学会総会 イブニングセミナー3
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      Meet the Expert
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第11回冬のがん薬物療法セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第6回日本免疫・細胞治療学会 学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      Educational Seminar in TOKYO
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      がん免疫療法「反省からの大逆転」
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第146回山口県医師会生涯研修セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      静岡災害医学研究センター研究報告会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      大腸癌TR研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      CBI学会創薬研究会運営委員会 特別講演「免疫医療のA to Z」
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      日本統合医療学会 熊本県支部学術講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      IMMUNO-ONCOLOGY SEMINAR in多摩
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      新潟がん治療学術講演会 PD-1研究会in Niigata 胃癌承認記念講演会
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤のこれまで2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第45回日本臨床免疫学会総会ランチョンセミナー4
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療 モーニングセミナ-22017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第21回日本がん免疫学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫の“チェックポイント”の克服2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第27回日本サイトメトリー学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Build a future & break a checkpoint of cancer immunotherapy2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第26回日本癌病態治療研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Change! Yes, We can!-免疫療法がもたらす外科医の未来2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第117回日本外科学会定期学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 膵癌治療の最前線2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第103回日本消化器病学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肺癌治療における免疫療法-次の戦略2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      平成28年度国際がん研究シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 反省からの大逆転 免疫チェックポイント阻害剤の開発の歴史から学ぶ今後の方向性2017

    • 著者名/発表者名
      吉村清
    • 学会等名
      第14回日本免疫治療学研究会学術集会(ランチョンセミナー)
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel strategy of CAR-T cell therapy for solid tumors2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      Asian Cellular Therapy Organization
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の基礎と臨床応用にむけた将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第3回日本泌尿器腫瘍学会 教育セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん治療新時代の扉を開いたがん免疫療法-Breakthroughの先へ;複合的がん免疫療法の可能性-2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第55回日本癌治療学会 学術セミナー1
    • 招待講演
  • [学会発表] PD-L1のバイオマーカーとしての意義と臨床的有用性2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第58回日本肺癌学会イブニングセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫治療って何?-がん免疫療法を正しく理解しよう-2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      佐賀大学医学部附属病院がんセンター 県民公開講座
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の基礎と臨床応用にむけた展開2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第59回日本婦人科腫瘍学会 ランチョンセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法のさらなる発展と将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第72回日本消化器外科学会 ランチョンセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel strategies of CAR-T cell therapy for solid tumors2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      The 23rd JSGCT Annual Meeting Symposium 1
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤と最新がん免疫療法2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第22回九州肺癌カンファレンス 特別講演II
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の基礎的な背景と現状、そして将来像2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第16回中国・四国臨床腫瘍研究会セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel CAR-T cell technology for treatment of solid tumors2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      The 21st JACI Annual Meeting Symposium 2
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤を中心とした複合的がん免疫療法の将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第21回がん免疫学会モーニングセミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] CAR (chimeric antigen receptor)-T cell therapy for solid tumors2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      The 4th IMSUT-CGCT Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Novel technologies in gene-modified T cell therapy2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      The 36th Sapporo International Cancer Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん微小環境における免疫チェックポイント分子の機能2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第21回日本がん分子標的治療学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子改変技術を利用したがん免疫療法の最前線2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第17回日本抗加齢医学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] がん免疫療法の進展と現状、将来展望2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第5回岡山メラノーマ治療研究会
    • 招待講演
  • [学会発表] Novel technology of CAR-T cell therapy for treatment of solid tumors2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      JSH International Symposium 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害療法の課題とその克服に向けた挑戦2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第105回日本泌尿器科学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と治療戦略2017

    • 著者名/発表者名
      玉田耕治
    • 学会等名
      第57回日本呼吸器学会
    • 招待講演
  • [学会発表] ヒスタミンH4受容体を介したマスト細胞の走化性におけるRac1及びRac2の役割2017

    • 著者名/発表者名
      倉増敦朗、乾誠
    • 学会等名
      第70回日本薬理学会西南部会

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公開日: 2021-01-27  

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