ヒトiPS細胞由来間葉系幹細胞を用いた心臓血管外科領域の炎症反応抑制療法の開発

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05424
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山崎 和裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (50464227)
• 研究分担者: 升本 英利 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (70645754)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 循環器・高血圧 / 外科 / 移植・再生医療

研究実績の概要

（研究の目的）
本研究の目的は、ヒトiPS細胞由来間葉系幹細胞（MSC）の抗炎症性・免疫寛容性による、心臓血管外科領域における炎症性合併症の軽減戦略を確立するための、基礎研究における知見を得ることである。
（研究の成果）
前年度までに我々は、ヒトiPS細胞からのMSC様細胞の分化誘導および細胞特性解析系を確立した。さらに幹細胞用細胞保存液・プログラムフリーズ法によるMSCストック作製技術を開発した。またヒトiPS細胞由来MSCを用いる実験の前段階における検討として、ラット人工心肺モデルを用いた卵膜由来MSCによる一定の急性肺障害抑制効果を示したが、MSC投与のみではその全身炎症抑制効果については不十分であり、さらに治療効果を高める研究開発の必要性が生じた。それを受けて今年度はMSC投与による免疫寛容に加えて、全身炎症反応において関与する核内DNA結合蛋白であるHigh Mobility Group Box 1（HMGB1）の低減を目的とした、遺伝子組み換えトロンボモジュリンのラット人工心肺モデルにおける投与実験を行い、HMGB1およびTNF-a、IL-6など全身炎症性サイトカインの血中濃度の低減および肺障害抑制効果を示した。さらにトロンボモジュリンの有する凝固系への副作用を抑えるため、抗炎症性ドメインのみの投与による肺障害抑制効果を検討した。その結果、フルドメインのトロンボモジュリンの投与において、人工心肺中の活性化凝固時間が過度に延長するのに対し、抗炎症ドメインのみの投与では、その延長が抑えられることが示された。また抗炎症に関しては、フルドメインと抗炎症ドメインの両者において、HMGB1の産生抑制傾向と肺組織障害抑制が示された。これらの結果から、ヒトiPS細胞由来MSC投与を含む集学的治療方法による心臓血管外科領域の炎症反応抑制療法確立における基礎研究基盤が示された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained release of basic fibroblast growth factor using gelatin hydrogel improved left ventricular function through the alteration of collagen subtype in a rat chronic myocardial infarction model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Z, Masumoto H, Jo JI, Yamazaki K, Ikeda T, Tabata Y, Minatoya K.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 66 ページ: 641-647
  • DOI: 10.1007/s11748-018-0969-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] A therapeutic angiogenesis of sustained release of basic fibroblast growth factor using biodegradable gelatin hydrogel sheets in a canine chronic myocardial infarction model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kumagai M, Minakata K, Masumoto H, Yamamoto M, Yonezawa A, Ikeda T, Uehara K, Yamazaki K, Ikeda T, Matsubara K, Yokode M, Shimizu A, Tabata Y, Sakata R, Minatoya K.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 33 ページ: 1251-1257
  • DOI: 10.1007/s00380-018-1185-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic angiogenesis by local sustained release of microRNA-126 using poly lactic-co-glycolic acid nanoparticles in murine hindlimb ischemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsumaru S, Masumoto H, Minakata K, Izuhara M, Yamazaki K, Ikeda T, Ono K, Sakata R, Minatoya K.
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 68 ページ: 1209-1215
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2017.08.097
  • 査読あり
• [学会発表] 標準化と成績の向上を目指した自己弁温存大動脈基部置換術式の工夫． (2018)
  • 著者名/発表者名: 湊谷 謙司，山﨑 和裕，金光 ひでお，坂本 和久，井出 雄二郎，上田 遼馬，竹原 眞人，矢次 遥，植山 浩二，池田 義
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 心臓再生医療用のヒトiPS細胞由来心血管系細胞多層体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 升本 英利，中根 武一郎，平尾 慎吾，瀧本 真也，李 子澎，金光 ひでお，植山 浩二，山﨑 和裕，池田 義，田畑 泰彦，山下 潤，湊谷 謙司
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大動脈弁輪拡張症に対する手術手技の工夫 2種類のバルサルバグラフトを用いたReimplantation法による自己弁温存基部再建術 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 和裕，上田 遼馬，竹原 眞人，坂本 和久，井出 雄二郎，金光 ひでお，南方 謙二，植山 浩二，池田 義，湊谷 謙司
  • 学会等名: 第46回日本血管外科学会学術総会
• [学会発表] BPA抵抗性のCTEPHに対しPEAを行い良好な結果を得た1症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 和裕，湊谷 謙司，竹原 眞人，上田 遼馬，工藤 雅文，坂本 和久，井出 雄二郎，植山 浩二，金光 ひでお，池田 義
  • 学会等名: 第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [学会発表] 当科におけるRCA#3に対する冠動脈バイパス術の成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 和裕，金光 ひでお，坂本 和久，井出 雄二郎，工藤 雅文，竹原 眞人，上田 遼馬，植山 浩二，池田 義，湊谷 謙司
  • 学会等名: 第23回日本冠動脈外科学会学術大会
• [学会発表] 右冠動脈＃3に対するバイパス手術の成績 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 和裕，金光 ひでお，坂本 和久，工藤 雅文，境 次郎，中村 真、北方 悠太，山本 涼、井出 雄二郎，池田 義，湊谷 謙司
  • 学会等名: 第71回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] MicroRNA-145封入ポリ乳酸グリコール酸共重合体ナノ粒子による静脈グラフト内膜肥厚抑制に関するウサギ頸動脈モデルを用いた検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西尾 博臣，升本 英利，川東 正英，坂本 和久，金光 ひでお，山﨑 和裕，池田 義，湊谷 謙司
  • 学会等名: 第71回日本胸部外科学会定期学術集会
• [学会発表] MicroRNA-145-loaded poly lactic-co-glycolic acid nanoparticles attenuate venous intimal hyperplasia in a rabbit vein graft disease model (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishio H, Masumoto H, Sakamoto K, Kanemitsu H, Ueyama K, Yamazaki K, Ikeda T, Minatoya K
  • 学会等名: 第5回国際組織工学・再生医療学会世界会議
  • 国際学会
• [備考] 京都大学 心臓血管外科
  • URL: http://kyoto-cvs.jp/