大動脈解離の革新的な治療法開発：mTOR経路を標的とした病態制御戦略

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05428
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 青木 浩樹 久留米大学, 循環器病研究所, 教授 (60322244)
• 研究分担者: 田中 啓之 久留米大学, 医学部, 教授 (70197466) ; 大野 聡子 久留米大学, 医学部, 助教 (80569418) ; 古荘 文 久留米大学, 医学部, 助教 (80597427)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大動脈解離 / mTOR / ラパマイシン / 細胞周期 / 平滑筋

研究実績の概要

大動脈解離研究を発展させるため、再現性の高いマウスモデルを開発した。このモデルにおいて様々な分子介入を加え、ベイジアン・ネットワーク解析を行った結果、約850遺伝子からなる解離関連遺伝子ネットワークが得られた。密接に関連して制御される遺伝子群の発現クラスターがさらにネットワークを形成しており、各発現クラスターは細胞周期、炎症応答、細胞遊走、細胞サイズ、細胞外マトリックス、筋細胞分化制御に関わる遺伝子群で構成されていた。
解離易発症性であるヒト大動脈２尖弁患者の大動脈における遺伝子発現を正常３尖弁の大動脈と比較した。解離易発症大動脈ではチロシンキナーゼ/mTOR経路活性化を示唆する遺伝子発現パターンが認められた。正常大動脈ではmTOR経路の主要分子AKTの活性化は認められなかったが、解離易発症大動脈では中膜外側でAKTが活性化していた。
マウス解離モデルにmTOR複合体1 (TORC1) の阻害薬ラパマイシンを投与したところ、解離発症は完全に抑制され、細胞周期遺伝子群の発現クラスターが選択的に抑制された。解離発症後のラパマイシン投与では大動脈壁破壊は抑制された。これまでに我々が同定した解離関連シグナル経路（JNK、JAK/STAT、TGFβ/Smad、サイクリン/CDK）の活性を検討したところ、ラパマイシンはサイクリン/CDKを選択に抑制し、平滑筋細胞選択的にJAK/STAT経路を活性化した。
以前我々は平滑筋 STAT経路が大動脈保護的に働くことを明らかにしており、その活性化がラパマイシンによる大動脈解離阻止メカニズムに一つであることが示唆された。
以上より、mTOR経路 (TORC1) は解離発症および破壊進行の双方で重要な役割を果たしており、その阻害は細胞周期抑制と平滑筋保護メカニズム活性化により解離を阻止することが示された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Role of Macrophage Socs3 in the Pathogenesis of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Yasukawa H, Imaizumi T, Akashi H, Tanaka H, Fukumoto Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 7 ページ: e007389
  • DOI: doi: 10.1161/JAHA.117.007389.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine Profile of Human Abdominal Aortic Aneurysm: Involvement of JAK/STAT Pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: .Ohno T, Aoki H, Ohno S, Nishihara M, Furusho A, Hiromatsu S, Akashi H, Fukumoto Y, Tanaka H
  • 雑誌名: Ann Vasc Dis 巻: 11 ページ: 84-90
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propagation-based phase-contrast synchrotron imaging of aortic dissection in mice: from individual elastic lamella to 3D analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Logghe G, Trachet B, Aslanidou L, Villaneuva-Perez P, De Backer J, Stergiopulos N, Stampanoni M, Aoki H, Segers P
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 2223
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20673-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of B Cells, Immunoglobulins, and Syk in the Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho A, Aoki H, Ohno-Urabe S, Nishihara M, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Imaizumi T, Hiromatsu S, Akashi H, Tanaka H, Fukumoto Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 7 ページ: e007750
  • DOI: 10.1161/JAHA.117.007750
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of SMAD2 Activation in Human Thoracic Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H, Aoki H, Yoshida S, Tobinaga S, Otsuka H, Shojima T, Takagi K, Fukumoto Y, Akashi H, Kato S, Tanaka H
  • 雑誌名: Ann Vasc Dis 巻: 11 ページ: 112-119
  • DOI: 10.3400/avd.oa.17-00114
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the AKT Pathway in the Ascending Aorta With Bicuspid Aortic Valve (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata, Y. Aoki, H. Shojima, T. Takagi, K. Takaseya, T. Akasu, K. Tobinaga, S. Fukumoto, Y. Tanaka, H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 82 ページ: 2485-2492
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1465
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Focal Adhision Kinase Promotes the Fatal Destruction of Aortic Wall in Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Protective Role of Syk in Pathogenesis of Aortic Dissection in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The role of spleen tyrosine kinase in inflammation-related pathways in human abdominal aortic aneurysm tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanamoto R, Furusho A, Aoki H, Otsuka H, Shintani Y, Hiromatsu S, Fukumoto Y and Tanaka H
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overactivation of macrophage promotes aortic dissection through the induction of Ink4a/Arf and impairment of smooth muscle proliferation in mouse aorta (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] MRTF-A mediates aortic smooth muscle cell apoptosis and inflammatory response to develop aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: ESC Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] High salt and IL-17 synergistically worsen aortic dissection by dysregulation of extracellular matrix. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Stat3 in smooth muscle cells prevent the progression of AD by reinforcing the physical strength of aortic walls (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirakata S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Involvement of B cell/Syk Axis in Development of Abdominal Aortic Aneurysm (2018)
  • 著者名/発表者名: Furusho A, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Macrophage Stat3 Exacerbates Aortic Dissection through Dysregulated Differentiation of Macrophages and Smooth Muscle Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno-Urabe S, Aoki H, Nishihara M, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] MRTF-A Mediates Development of Aortic Dissection Through Aortic Smooth Muscle Cell Apoptosis and Inflammatory Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Fukumoto Y
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] mTOR regulates development and progression of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Ito S, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A promotes development of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Aoki H, Nishihara M, Ohno-Urabe S, Furusho A, Hirakata S, Nishida N, Hayashi M, Hashimoto Y, Majima R, Kuwahara K, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 1st JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] Focal adhision kinase promotes fatal destruction of aortic wall in aortic dissection in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Majima R, Aoki H, Hashimoto Y, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Syk in pathogenesis of aortic dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Aoki H, Majima R, Hayashi M, Ito S, Ohno-Urabe S, Furusho A, Nishida N, Hirakata S, Fukumoto Y
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
  • 国際学会
• [学会発表] 腹部大動脈瘤と大動脈解離の病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹
  • 学会等名: 中性脂肪学会第2回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Pathology of Aortic Dissection (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹, 大野聡子, 平方佐季
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第74回学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 大動脈疾患の分子病態：オーバービュー (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木浩樹,
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 大動脈解離の分子病態における mTOR の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀真貴子
  • 学会等名: 第59回日本脈管学会総会
  • 招待講演