| 研究実績の概要 |
腫瘍形成過程における新規ゲノム異常の解析を行った。具体的には、腫瘍細胞を用いて腫瘍形成過程において重要な役割を果たすエピゲノム異常を解析した。従来からp53の異常はゲノムの不安定性に関わると考えられている。そのためp53, Nf1異常から腫瘍が形成されていく過程において他の重要な遺伝子異常が追加のイベントとして引き起こされているか解析した。前腫瘍細胞、腫瘍細胞を用いてChIP-seqを行った。これにより、新たな重要な遺伝子異常を見出し、その異常を引き起こすエピゲノム異常の存在を認めた。経時的な解析により、その相互関係を明らかにした。
また、個体レベルでの腫瘍形成に対する影響の評価を行った。in vitro研究において腫瘍形成においてEZH2が重要な役割を果たしていることを示唆するデータを得た。個体レベルにてこれらの重要な分子を抑制することで腫瘍形成を防ぐことができると仮説を立て、腫瘍を形成するMADMマウスにEZH2のノックアウトマウスを交配し、p53, Nf1, EZH2のコンディショナルノックアウトマウスを作製した。このノックアウトマウスの腫瘍形成を個体レベルにて経時的に評価し、腫瘍組織を用いてin vitro実験にてエピゲノム異常を解析した。またEZH2もしくはEZH2を含む複合体であるPRC2（ポリコーム複合体）の阻害剤を投与すると腫瘍抑制効果を発揮することを認めた。ダイナミックに遺伝子発現調節を行うスーパーエンハンサーを含むシスエレメントはヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）による調整を受けており、ヒストンH3の27番目のアミノ酸であるリシンがアセチル化される修飾（H3K27ac）がその指標となり、HDACと相互作用する適切な分子をターゲットとすることで、腫瘍に特異的な形質獲得のメカニズムの解明した。
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