| 研究課題/領域番号 |
16H05439
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
北園 孝成 九州大学, 医学研究院, 教授 (70284487)
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| 研究分担者 |
吾郷 哲朗 九州大学, 大学病院, 講師 (30514202)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | ペリサイト / アストロサイト / オリゴデンドロサイト / 脳梗塞 / 側副血行 / 組織修復 / 神経機能回復 / 神経幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
脳梗塞は，がん，心筋梗塞とならぶ三大成人病であり，その機能的重症度からも新たな神経機能回復療法の開発に期待が持たれている．近年，脳梗塞においても神経幹細胞や間葉系幹細胞を用いた再生医療の可能性に注目が集まっているが，その分子・細胞メカニズムは未解明のままである．その理由の一つとして，脳梗塞発症後の内因性機能回復機構そのものが未だ正確に解明されていないことが挙げられる．我々はこれまで脳梗塞巣の組織修復に細小血管ペリサイト由来PDGFRβ陽性細胞が重要な役割を果たすことを報告してきた．さらに高再現性・低死亡率のマウス脳梗塞モデルを導入することにより，中大脳動脈永久閉塞と一過性閉塞(虚血再灌流)による脳梗塞後・組織修復過程の経時的変化を詳細かつ正確に評価し，組織修復の是非と機能回復の是非が連動することを報告した．この過程で，1)脳虚血領域において神経・アストロサイトがほぼ細胞死を生じた後であってもペリサイトは数時間，内皮細胞は１日以上生存すること，2)早期再灌流によってペリサイトは細胞死を逃れ血液脳関門を維持できる可能性が高まるとともに，梗塞内部の組織修復が速やかに生じ梗塞巣周囲のアストログリオーシスを有意に促進させることを明らかにした．一方，閉塞血管の再開通が生じなかった場合には，1)軟膜側副血行の発達が組織修復およびその後の機能回復にとって重要な役割を果たすこと，2)この過程においてもPDGFRβが重要な役割を果たすこと，3)さらに梗塞周囲アストログリオーシスによって白質再構成が促進され機能回復が促進される可能性を見出し，検討を続けている．組織修復の視点に立った神経機能回復促進の概念は現状ほとんど存在せず，同概念の確立は脳梗塞後・内因性神経機能回復機構を介した新規治療の開発に繋がるものと期待される．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
高再現性および低死亡率を実現できるCB17系統マウス(軟膜動脈間側副血行がほとんど存在しないマウス)を用いたmodified Tamura methodによる(直視下)中大脳動脈遠位部閉塞モデルを導入し，脳梗塞後組織修復過程の詳細かつ正確な検討を可能にした．閉塞血管の早期再灌流は脳梗塞サイズを縮小化(神経・アストロサイトをrescue)させるのみならず，脳梗塞が生じた後であっても梗塞内部における微小血管の構築維持(とくにペリサイトの生存)に寄与し，1)ペリサイト由来PDGFRβ陽性細胞による梗塞巣の修復促進，ならびに，2)これに引き続いて生じる梗塞周囲アストログリオーシスおよび白質再構成を促進して神経機能回復に寄与することを報告し，組織修復と機能回復の連関を分子・細胞レベルで明らかにしている．一方，閉塞血管の再開通が速やかに生じない場合には梗塞内部のペリサイトの多くは細胞死に陥っており(内皮細胞は最大4日程度生存)，速やかに動員・補充される必要がある．この際，梗塞内部のペリサイトは軟膜動脈や梗塞周囲領域の残存ペリサイトの増殖・遊走によって補充されており，同事象が速やかに生じるためには軟膜動脈吻合による側副血行の発達が不可欠であること，また，再灌流同様，側副血行を介した血流回復が組織修復および機能回復に有意に寄与しうることを明らかにしつつある．さらに軟膜動脈吻合形成において重要な役割を果たす分子を同定しつつある．
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度ならびに次年度は以下の点について検討を深める．
1)脳梗塞組織修復および機能回復におけるarteriogenesisによる軟膜動脈吻合形成の重要性とこれに影響を及ぼす因子の同定
閉塞血管の再開通に伴う早期再灌流はペリサイト生存の可能性を増やし，その後の梗塞内部組織修復を促進することを示したが，再開通が生じない場合には，i)軟膜動脈吻合発達(arteriogenesis)による血流回復によって組織修復・機能回復が有意に促進される可能性，ii)軟膜吻合の発達と梗塞内部微小血管再構築が連動して生じる可能性、などを見出しており，これらについて検討を深める．微小血管再構築にはペリサイトPDGFRβの発現誘導が重要であるが，脳梗塞後arteriogenesisの形成にも軟膜動脈壁細胞のPDGFRβが重要な役割を果たす可能性がありPDGFRβ+/-マウスを用いた検討を行う．また，軟膜におけるarteriogenesisに関わる他の因子の同定に努める．
2)神経機能回復過程におけるペリサイト-オリゴデンドロサイト前駆細胞(oligodendrocyte precursor cells, OPC)連関(白質再構成)についての検討
神経機能回復機構として，我々はペリサイト由来PDGFRβ陽性細胞による，i)梗塞周囲アストログリオーシス誘導(ペリサイト-アストロサイト連関)，ii)脳室周囲神経幹細胞(neural stem cell, NSC)の神経・アストロサイト分化誘導(ペリサイト-NSC連関)に着目して検討を進めてきたが，さらに白質再構成への関与について着目し検討を行っている．OPCからオリゴデンドロサイトへの分化(再髄鞘化)制御におけるペリサイトの役割(ペリサイト-OPC連関)について，とくにエピゲノム機序による制御に着目した検討を行う．
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