脳リンパ腫のゲノム解析成果を基盤とした分子標的創薬・バイオマーカー研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05441
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 山中 龍也 京都府立医科大学, 医学部, 教授 (20323991)
• 研究分担者: 池中 一裕 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00144527) ; 早野 あづさ 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (10379018) [辞退] ; 吉田 健一 京都大学, 医学研究科, 助教 (50738226) ; 川口 淳 佐賀大学, 医学部, 教授 (60389319) ; 高島 康郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50621083)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 中枢神経系原発悪性リンパ腫 / エクソーム解析 / トランスクリプトーム解析 / バイオマーカー / 分子標的薬

研究実績の概要

中枢神経系原発悪性リンパ腫(PCNSL)の腫瘍組織90例のエクソーム解析と30例トランスクリプトーム解析から、遺伝子変異のLandscapeを明らかにした。変異遺伝子プロファイルと患者の生存期間や治療反応性との相関をRandom Survival Forest法で解析し、標的候補遺伝子を探索している。腫瘍組織のトランスクリプトーム解析から、PCNSLで特異的に発現している融合遺伝子や長鎖非コードRNA(lncRNAs:>200bp)・短鎖非コードRNA(small ncRNAs<200bp)などの新規転写産物の同定および既知の転写産物の定量を行っている。これらの成果からバイオマーカー、新規の分子標的薬開発のための標的分子の探索を進行中である。
またPCNSL培養細胞株HKBML細胞, TK細胞を用いて、メソトレキセート(MTX)耐性細胞株の樹立を行った。MTX耐性細胞株に引き起こされる糖タンパク糖鎖の変化、またメタボローム解析により代謝系の変化について解析を行った。さらに、MTX耐性細胞株に新たな分子標的薬を併用する治療効果の検討を進めている。薬剤耐性を克服する新たな治療法の開発を目指している。
PCNSL組織サンプルの収集の困難さから、このような多数症例のゲノム解析成果を基盤とした研究を行っている施設は国際的にも見られず、我々の研究の新規制・独自性がある。本研究により治療困難なPCNSLの新規標的分子が明らかにされ、バイオマーカーを用いた個別化治療の確立、および新たな診断・治療法の開発が期待できる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

中枢神経系原発悪性リンパ腫(PCNSL)の腫瘍組織90例のエクソーム解析と30例トランスクリプトーム解析が修了し、遺伝子変異のLandscapeをほぼ明らかにできた。変異遺伝子、トランスクリプトームと患者生存期間および治療反応性との相関に関する解析も順調に進行中である。
またPCNSL培養細胞株を用いて、メソトレキセート(MTX)耐性細胞株の樹立から、MTX耐性細胞株に引き起こされる糖タンパク糖鎖の変化、またメタボローム解析により代謝系の変化について解析が順調に修了した。MTX耐性を克服する治療法の開発に向けて研究を継続している。

今後の研究の推進方策

変異遺伝子、トランスクリプトームと患者生存期間および治療反応性との相関からバイオマーカー、新規の分子標的薬開発のための標的分子の探索を進行中させる予定である。
MTX耐性細胞株に引き起こされる糖タンパク糖鎖の変化、またメタボローム解析により代謝系の変化についての解析結果から薬剤耐性を克服する新たな治療法の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Frequency and risk factors for subsyndromal delirium in an intensive care unit. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Iwawaki Y, Harada K, Fukui M, Morimoto M, Yamanaka R.
  • 雑誌名: Intensive & Critical Care Nursing 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.iccn.2018.02.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between lower balance of Th2 helper T-cells and expression of PD-L1/PD-1 axis genes enables prognostic prediction in patients with glioblastoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y, Kawaguchi A, Kanayama T, Hayano A, Yamanaka R.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 19065-19078
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24897.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Target amplicon exome-sequencing identifies promising diagnosis and prognostic markers involved in RTK-RAS and PI3K-AKT signaling as central oncopathways in primary central nervous system lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takashima Y, Sasaki Y, Hayano A, Homma J, Fukai J, Iwadate Y, Kajiwara K, Ishizawa S, Hondoh H, Tokino T and Yamanaka R.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expression of PD-1 ligands and IDO1 by macrophages/microglia in primary central nervous system lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasato Y, Takashima Y, Takeya H, Yano H, Hayano A, Nakagawa T, Makino K, Takeya M, Yamanaka R, Komohara Y.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late relapse of primary central nervous system lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Morii K, Shinbo Y, Sano M, Homma J, Tsuchiya N, Yajima N, Tsukamoto Y, Ogura R, Natsumeda M, Aoki H, Akiyama K, Saitoh T, Tamura T, Hondoh H, Kawaguchi A, Takahashi H, and Fujii Y
  • 雑誌名: Leukemia Lymphoma 巻: 58 ページ: 475-477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term survivors of primary central nervous system lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Morii K, Sano M, Homma J, Yajima N, Tsukamoto Y, Ogura R, Natsumeda M, Aoki H, Akiyama K, Saitoh T, Hondoh H, Kawaguchi A, Takahashi H, and Fujii Y
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 47 ページ: 101-107
  • DOI: 10.1093/jjco/hyw171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stat3 inhibitor abrogates the expression of PD-1 ligands on lymphoma cell lines. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma C, Horlad H, Pan C, Yano H, Ohnishi K, Fujiwara Y, Matsuoka M, Lee A, Niidome T, Yamanaka R, Takeya M, Komohara Y.
  • 雑誌名: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology 巻: 57 ページ: 21-25
  • DOI: 10.3960/jslrt.17006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects and safety of mechanical bathing as a complementary therapy for terminal stage cancer patients from the physiological and psychological perspective: A pilot study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S, Iwawaki Y, Takishita Y, Yamamoto Y, Murota M, Yoshioka S, Hayano A, Hosokawa T, Yamanaka R.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 47 ページ: 1066-1072
  • DOI: 10.1093/jjco/hyx122.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed Cell Death Ligand 1 Expression in Primary Central Nervous System Lymphomas: A Clinicopathological Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayano A, Komohara Y, Takashima Y, Takeya H, Homma J, Fukai J, Iwadate Y, Kajiwara K, Ishizawa S, Hondoh H and Yamanaka R.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 37 ページ: 5655-5666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary glioma following acute lymphocytic leukemia: Therapeutic implications. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: Neurosurg Rev 巻: 40 ページ: 549-557
  • DOI: 10.1007/s10143-016-0733-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced meningiomas: an exhaustive review of the literature. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 97 ページ: 635-644
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2016.09.094.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced sarcomas of the central nervous system: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 98 ページ: 818-828
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2016.11.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary craniofacial sarcomas following retinoblastoma: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 101 ページ: 722-730
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.02.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced schwannomas and neurofibromas: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 104 ページ: 713-722
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.05.066.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiation-induced malignant peripheral nerve sheath tumors: a systematic review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 105 ページ: 961-970
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2017.06.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trilateral retinoblastoma: a systematic review of 211 cases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R, Hayano A, Takashima Y
  • 雑誌名: Neurosurg Rev 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s10143-017-0890-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary Intracranial Tumors Following Radiotherapy for Pituitary Adenomas: A Systematic Review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka R , Abe E , Sato T , Hayano A and Takashima Y
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 9 ページ: 1-16
  • DOI: 10.3390/cancers9080103.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Relationship Between Stress and Saliva Biomarkers in Breast Cancer Patients Receiving Outpatient Chemotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Hayama Y, Mitsuki S, Sakaguchi K, Yamanaka R.
  • 学会等名: The Asian Conference on Psychology ＆ The Behavioral Sciences.
  • 国際学会
• [学会発表] 終末期がん患者に対する機械浴の生理的・心理的な影響についての予備的研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤本 早和子, 岩脇 陽子, 滝下 幸栄, 山本 容子, 室田 昌子, 吉岡 さおり, 細川 豊史, 山中 龍也
  • 学会等名: 第22回日本緩和医療学会,
• [学会発表] 脳リンパ腫の長期生存例の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山中龍也、早野あづさ、藤井幸彦
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 中枢神経原発悪性リンパ腫の統合的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田健一、越智陽太郎、白石友一、磯部知弥、千葉健一、田中洋子、岡田愛、早野あづさ、奥野友介、鈴木啓道、宮野悟、山中 龍也、小川誠司
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 脳原発および転移性脳悪性リンパ腫におけるProgrammed Cell Death Ligand 1発現の検討. (2017)
  • 著者名/発表者名: 早野あづさ、菰原義宏、高島康郎、本間順平、深井順也、岩立康男、梶原浩司、石澤伸、本道洋昭、山中龍也.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術集会,
• [学会発表] がん免疫療法のターゲットとなる分子と予後との関連の解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 高島康郎、川口淳、金山知彦、早野あづさ、山中龍也.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Anxiety and return to work in breast cancer patients receiving outpatient chemotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura S, Mitsuki S, Sakaguchi K, Yamanaka R.
  • 学会等名: The Asian Conference on Psychology ＆ The Behavioral Sciences.
  • 国際学会
• [備考] 京都府立医科大学 医学研究科 腫瘍分子標的治療学講座 ホームページ
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/c/kouza/igaku/