研究課題
我々は、これまでヒト骨髄間葉系幹細胞（MSCs）がマイクログリアおよびマクロファージ(MG/MP)の活性化を修飾し脳虚血などの神経損傷を抑制することを示唆してきた。当該研究は脳虚血モデル中心に用い、①脳内に移植したMSCs がどのような応答をするのか②その応答はMG/MP の活性を修飾するか③活性化されたMG/MP は神経細胞死の抑制に関与するのか④MSCs-MG/MP パスウェイが神経機能の再生に関与するかを明らかにするために行う。我々は培養hMSCsに前脳虚血を施したマウスの海馬ホモジネートと偽手術群のマウスの海馬ホモジネートを暴露した際に2倍以上に増加する98 個の候補遺伝子を遺伝子網羅的解析ですでに見出している。そのうち，最も遺伝子発現が高いccl2遺伝子は虚血刺激や炎症性サイトカインの増加と密接に関連していることを明らかにしている。当該年度はそれらの発現がMG/MPを関連するか調べた。hMSCsを移植した脳は虚血の有無にかかわらずMG/MPマーカーであるIba1の遺伝子発現が増加した。しかし，虚血下脳は非虚血脳に比べhMSCsによるIba1の増加が有意に高かった。さらにリコンビナントヒトもしくはマウスのCCL2を投与したところ同様の増加を認めた。免疫染色において最近見出されたMG特異的マーカーで染色するとhMSCsの移植領域はMGが少なくMPのhMSCs移植部位へのホーミングが関与していることが示唆された。また，組織の修復に関わるM2型MG/MPマーカーのYm1の染色は主にMPに限局しておりhMSCsの抗炎症作用はMPが重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
本年度の研究によりhMSCsの移植により，移植部位にホーミングし応答する細胞がマイクログリアではなくマクロファージである可能性が示唆された。
本年度の研究によりhMSCsの移植部位における細胞間相互作用の一端が明らかにできた。本年度はそれらをさらに検証するとともにホーミングするマクロファージが神経細胞死とどのように関与しているか，その作用にCCL2がどの程度関与しているのか明らかにする。
すべて 2018 2017 その他
すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 5件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (31件) (うち国際学会 11件、 招待講演 2件)
Crit Care Med
巻: 46 ページ: 252～252
10.1097/01.ccm.0000528551.63676.f8
日本薬理学雑誌
巻: - ページ: -
PLoS One.
巻: 12 ページ: e0186637
10.1371/journal.pone.0186637
Br J Dermatol.
巻: 176 ページ: 413～422
10.1111/bjd.14885
J Clin Biochem Nutr.
巻: 61 ページ: 1～5
10.3164/jcbn.16-87
Curr Pharm Des
巻: 23 ページ: 1687～1692
10.2174/1381612822666161025152942
Mol Cancer Res.
巻: 15 ページ: 915～928
10.1158/1541-7786.MCR-16-0482
