| 研究課題/領域番号 |
16H05444
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
岩崎 倫政 北海道大学, 医学研究科, 教授 (30322803)
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| 研究分担者 |
前田 英次郎 北海道大学, 工学(系)研究科(研究院), 助教 (20581614) [辞退]
高畑 雅彦 北海道大学, 医学研究科, 講師 (40374368)
小野寺 智洋 北海道大学, 大学病院, 講師 (70547174)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 関節病学 / 糖脂質 |
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| 研究実績の概要 |
細胞膜に存在するスフィンゴ糖脂質（glycosphingolipids、GSLs)は、ラフト（rafts）と呼ばれる微小領域を形成することで効率的にシグナル伝達を行い増殖、分化、活性化などの細胞機能を調節している。申請者は、これまで軟骨細胞上のGSLs機能の低下が軟骨変性を惹起し、変形性関節症（以下OA）の発症および進行に深く関与している可能性を示してきた。本申請研究では、OAの病態に関わる軟骨細胞上GSLsの分子基盤の解明と治療への応用を目指す。これに向けて、本申請期間内にはGSLs機能に関して、１）OA発症に関わるシグナル伝達制御機構の解明、２）ヒトOA軟骨内GSLsの網羅的構造解析、３）細胞分化および組織修復制御機構の解明、４）GSLs分子の軟骨細胞制御機能を基盤とした新規治療法の有効性と安全性の証明、を行う。
平成28年度には以下の研究成果を得た。
１）各種のGSLs関連合成酵素遺伝子ノックアウト（KO）マウスを用いてIL-1刺激に関連する細胞内シグナルの変化と細胞活性・挙動を調査し、各分子のOA発症に関わるIL-1シグナル制御機能を明らかにした。具体的には、GD3合成酵素KOマウス（GD3S-/-）、GalNAc転移酵素KOマウス（GalNAcT -/-）等を用いて解析を行った。得られた結果より、GSLs分子がOA発症に関わるIL-1シグナル制御機能を有することが明らかとなった。
２）OAの主要な発症要因である軟骨細胞に対するメカニカル刺激に対して、GSLs分子はその制御機能を有することが証明された。
３）ヒト軟骨組織内GSLsの網羅的構造解析の手法を確立した。再現性も確認され、OA軟骨を用いた本格的解析が可能な状態に達している。
４）新規治療法評価のためのウサギ疾患モデルを確立した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成28年度に予定していた各研究項目に対して予定通り研究が行われた。各項目に関して、期待された成果が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成28年度に行われた研究を継続する。得られた成果をもとに、最も有意な軟骨制御機能を有し、かつ全身性の影響が少ない（安全性を有する）GSLs分子を治療ターゲットとして新規治療法の開発研究を推進する。具体的な計画は以下に示す。
１）ヒトOA軟骨内GSLsの網羅的構造解析：学内倫理委員会の承認のもと、手術時に軟骨組織を採取し、網羅的糖鎖構造解析（グライコブロテッティング法）を用いて軟骨内GSLsの構造解析を行う。これにより、OA軟骨中で特異的に変化するGSLs分子を同定する。
２）細胞分化および組織修復制御機構の解明：軟骨中のGSLs関連酵素遺伝子をknock-downおよびoverexpressionさせることで軟骨細胞の分化および組織修復に関与する機能を評価する。得られた成果より、組織修復過程におけるGSLs分子の機能を明らかにする。
３）新規治療法の開発：解析対象となったGSLs分子中で最も軟骨制御機能が高く、全身への影響が少ないと予想される分子を治療ターゲットとする。ウサギOA疾患モデルを用いて、新規治療法の有効性および安全性評価を行う。
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