| 研究課題/領域番号 |
16H05448
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| 研究機関 | 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所) |
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研究代表者 |
中 紀文 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 整形外科主任部長 (90601964)
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| 研究分担者 |
田宮 大也 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 整形外科 医長 (70811686)
田中 太晶 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 整形外科医長 (00796245)
伊村 慶紀 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 整形外科診療主任 (40772687)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 肉腫 / バイオリソース / 希少がん / 細胞株 / 前臨床試験 |
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| 研究実績の概要 |
平成30年度は10例の患者検体を用いて細胞株の樹立作業を行い，in vitroで安定的に増殖する細胞株を3株，このうちin vivoでも継続的な腫瘤形成を示すことを確認できたものを1株得た（Ewing sarcoma ユーイング肉腫）．本細胞株はヌードマウス皮下注にて腫瘤を形成し動物実験を行うことが可能である．
淡明細胞肉腫はメラノサイトへの分化を示す悪性軟部腫瘍である．疾患特異的な染色体転座と融合遺伝子EWS-ATF1を有しており，EWS-ATF1の下流にあるMITFがメラノサイトへの分化を調節していると考えられている．研究チームが樹立した淡明細胞肉腫細胞株を用いた実験で，新規抗がん剤がMITFを分子レベルで制御しがん細胞の分化を変化させうることを確認した．さらにこの薬剤が，がん細胞への直接的作用と周囲環境への間接的作用の両者で分化を促進することを見出した．本研究結果は現在英文雑誌に投稿中である．
Ewing-like sarcomaは若年成人に発生する極めて予後不良の悪性軟部腫瘍である．近年の研究により本疾患でCIC-DUX4融合遺伝子の発現が検出され，CIC-DUX4 sarcoma (CDS)なる新たな疾患が提唱されている．研究チームが樹立したCDS細胞株はCIC-DUX4融合遺伝子を発現しており，ヌードマウスへの皮下注射により形成された腫瘍は、臨床検体と同様の小円形細胞腫瘍を呈し，ヒト腫瘍をマウス背部に再現するものであった．さらに本細胞株はIGF-1を自律的産生し， IGF-1/IGF-1Rシグナル伝達路を恒常的に活性化していることが判明した．本細胞株は極めて予後不良のEwing-like sarcomaに対する病態解明や新規治療法開発のための強力なツールとなることが大いに期待される．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究代表者の異動による研究環境の変化に伴い，細胞株樹立作業に一過性の減速が生じた．異動先の大阪国際がんセンターにおける研究環境のセットアップに約半年要したが，整備を終え細胞株樹立と動物モデル作成作業が再開された．大阪国際がんセンターはわが国有数の肉腫治療症例数を誇っており，今後試行症例数ならびに樹立成功例数の増加が期待される． In vitro, in vivoですでに安定的に維持可能となった細胞株から順に生物学的機能解析を行っている．また，新規に樹立されたユーイング肉腫細胞株，淡明細胞肉腫細胞株や脱分化型脂肪肉腫細胞株に，臨床試験で本疾患に有効とされる新規抗がん剤を投与し，その作用機序をin vitro, in vivoで検討中である．
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| 今後の研究の推進方策 |
細胞株の作製過程をさらに加速するために，協力施設での患者検体採取の機会を増やしてゆく．また，順次樹立された細胞株において生物学的機能解析を進め，治療標的分子の同定と治療法開発に向けた候補薬剤選定作業を行う．さらにゼノグラフトモデルと転移巣再現モデルの作製に取り組む．
メラノサイトへの分化が途中で停止した状態にある淡明細胞肉腫は，分化状態が正負両方向に可変性であるため種々の分化実験に有用であり，分化調節薬の選択やがん細胞における分化機構の解明に役立つものと考えられる．先行実験で有効性が判明した新規抗がん剤と併用可能な有効薬剤を効率的に選択し，実臨床に応用しうる併用療法を模索してゆきたい．
また，未だ病態が不明な新規CDS細胞株は，疾患特異的なCIC-DUX4融合遺伝子が分子標的となる可能性があり，他方本細胞株で活性化されているIGF-1/IGF-1Rシグナル伝達路も新規標的となる可能性を秘めている．本細胞株を用いた実験から，希少難治疾患であるEwing-like sarcomaの新たな治療方法の開発研究を展開してゆきたい．
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