ヒト肉腫幹細胞制御と新規免疫記憶T幹細胞応答の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05451
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 塚原 智英 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (20404634)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 骨肉腫幹細胞 / 免疫記憶幹細胞 / 代謝 / 癌抗原

研究実績の概要

骨肉腫生検組織より樹立した極めて高い造腫瘍能を持つ骨肉腫細胞株OS13を用いて，高い造腫瘍能と抗がん剤耐性を示す骨肉腫幹細胞に高発現する肉腫幹細胞抗原候補としてLIN28Bを同定した．LIN28Bは造腫瘍能を促進し，その機序はLIN28Bがピルビン酸からアセチルCoAへの代謝を間接的に抑制することで，ミトコンドリア機能を抑制し，エネルギー代謝を解糖系に依存させることによる．LIN28BはmRNAおよび蛋白レベルで骨肉腫をはじめ肉腫において広く発現がみられ，正常組織での発現は精巣と胎盤に限局する癌精巣抗原に類似の発現パターンを示した．解糖系阻害薬2-deoxyglucose により骨肉腫幹細胞の造腫瘍能は抑制され，化学療法剤アドリアマイシンへの感受性が増加した．骨肉腫に代表される大量化学療法は抗がん免疫を破壊する．解糖系阻害薬の併用により，免疫を破壊しない低用量化学療法が可能になるかもしれない．
骨肉腫に対する大量化学療法は骨肉腫細胞を殺傷すると同時に骨肉腫抗原に対する免疫記憶を破壊する．我々は新しい抗がん剤耐性免疫記憶幹細胞であるYoung memory T細胞を同定した．Young memory T細胞は薬剤代謝酵素aldehyde dehydroganase (ALDH)活性が高く，高い増殖能，分化能，そして抗がん剤対性能を示す．細胞表面マーカーCD8+CD45RA+CD62L+CCR7+CD73+CD95-に規定される細胞集団であり，極めてナイーブに近い形質を示す．実際に化学療法を受けてナディアから回復した肉腫患者において，Young memory T細胞からウイルスおよび癌抗原特異的T細胞が誘導された．

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal analysis revealed functional heterogeneity in cancer stem-like cell phenotypes in uterine endometrioid adenocarcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tabuchi Yuta、Hirohashi Yoshihiko、Hashimoto Shinichi、Mariya Tasuku、Asano Takuya、Ikeo Kazuho、Kuroda Takafumi、Mizuuchi Masahito、Murai Aiko、Uno Sei、Kawai Noriko、Kubo Terufumi、Nakatsugawa Munehide、Kanaseki Takayuki、Tsukahara Tomohide、Saito Tsuyoshi、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Pathology 巻: 106 ページ: 78～88
  • DOI: doi: 10.1016/j.yexmp.2018.11.013
• [雑誌論文] Identification of novel human leukocyte antigen‐A*11:01‐restricted cytotoxic T‐lymphocyte epitopes derived from osteosarcoma antigen papillomavirus binding factor (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Dongliang、Toji Shingo、Watanabe Kazue、Torigoe Toshihiko、Tsukahara Tomohide
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 1156～1168
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13973
• [雑誌論文] Cellular stress induces cancer stem-like cells through expression of DNAJB8 by activation of heat shock factor 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Hiroki、Hirohashi Yoshihiko、Nishizawa Satoshi、Yamashita Masamichi、Yasuda Kazuyo、Murai Aiko、Takaya Akari、Mori Takashi、Kubo Terufumi、Nakatsugawa Munehide、Kanaseki Takayuki、Tsukahara Tomohide、Kondo Toru、Sato Noriyuki、Hara Isao、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 ページ: 741～750
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Antigen ASB4 on Cancer Stem Cells Serves as a Target for CTL Immunotherapy of Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Sho、Kochin Vitaly、Kanaseki Takayuki、Hongo Ayumi、Tokita Serina、Kikuchi Yasuhiro、Takaya Akari、Hirohashi Yoshihiko、Tsukahara Tomohide、Terui Takeshi、Ishitani Kunihiko、Hata Fumitake、Takemasa Ichiro、Miyazaki Akihiro、Hiratsuka Hiroyoshi、Sato Noriyuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 ページ: 358～369
  • DOI: doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case report: Long-term survival of a pancreatic cancer patient immunized with an SVN-2B peptide vaccine (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima Hiroaki、Kutomi Goro、Satomi Fukino、Imamura Masafumi、Kimura Yasutoshi、Mizuguchi Toru、Watanabe Kazue、Takahashi Akari、Murai Aiko、Tsukahara Tomohide、Kanaseki Takayuki、Hirohashi Yoshihiko、Iwayama Yuji、Tsuruma Tetsuhiro、Kameshima Hidekazu、Sato Noriyuki、Torigoe Toshihiko、Takemasa Ichiro
  • 雑誌名: Cancer Immunology, Immunotherapy 巻: 67 ページ: 1603～1609
  • DOI: doi: 10.1007/s00262-018-2217-x
• [雑誌論文] Differential bronchial epithelial response regulated by ΔNp63: a functional understanding of the epithelial shedding found in asthma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kubo Terufumi、Tsujiwaki Mitsuhiro、Hirohashi Yoshihiko、Tsukahara Tomohide、Kanaseki Takayuki、Nakatsugawa Munehide、Hasegawa Tadashi、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 ページ: 158～168
  • DOI: doi: 10.1038/s41374-018-0132-6
• [雑誌論文] Development of a T-cell receptor multimer with high avidity for detecting a naturally presented tumor-associated antigen on osteosarcoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kazue、Tsukahara Tomohide、Toji Shingo、Saitoh Shogo、Hirohashi Yoshihiko、Nakatsugawa Munehide、Kubo Terufumi、Kanaseki Takayuki、Kameshima Hidekazu、Terui Takeshi、Sato Noriyuki、Torigoe Toshihiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 ページ: 40～51
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13854
• [学会発表] これでわかる！癌と免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第91回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] 肉腫免疫療法の基礎と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞抗原LIN28Bを標的とした解糖代謝制御と免疫治療開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水島 衣美、塚原 智英、他
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞はLIN28Bを介した好気的解糖に依存した代謝メカニズムを有する (2018)
  • 著者名/発表者名: 水島 衣美、塚原 智英、他
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 骨・軟部肉腫に対する癌幹細胞抗原DNAJB8を標的としたHLA/ペプチド複合体特異的人工抗体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤のエビデンスレビュー (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚原 智英
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [産業財産権] がん幹細胞特異的抗体 (2018)
  • 発明者名: 塚原智英，鳥越俊彦
  • 権利者名: 塚原智英，鳥越俊彦
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2018-189834