研究課題
思春期特発性側弯症（以下、AIS）は思春期の女児の約2％の頻度で発症する疾患である。われわれはAIS患者約2000例に対して、ゲノムワイド関連解析(GWAS)という手法を用いた遺伝子解析により、すでに発症に関与する疾患感受性遺伝子を3個(Takahashi et al. Nature Genet 2011; Kou et al. Nature Genet 2013; Ogura et al. Am J Hum Genet 2015)、進行に関与する遺伝子を１個(Miyake et al. PLoS One 2013)、それぞれ同定して報告した。本年度われわれは、サンプル数を約5000例まで拡大し、層別化解析を行うことにより、AISの進行・重症化に関与する遺伝子を新たに同定した(論文投稿中)。また、われわれの研究グループ(日本)とアメリカ合衆国、中国、香港、スウェーデンとの国際協力体制を整え、各国のAISに対するGWASの解析データを統合し、メタ解析を行うことで、新たに複数の側弯症発症に関与する複数のlocusを同定した。現在、それらのlocusから疾患感受性遺伝子を同定すべく、機能解析を行っている。また、AISの発症と環境因子の解析も並行して行っている。側弯症の二次検診を受診した約3000例の中学生を対象に、ライフスタイルや社会因子、スポーツ歴などの環境因子に関するアンケートを実施した。解答率は99.6%であった。二次検診の単純X線検査でそれらの患者を側弯群と非側弯群の2群に分類し、側弯のリスクファクターについて検討した。バレエ歴、側弯症の家族歴、低BMIが側弯群で優位に高いことを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
AISに関しては、先に行った約2000例のAIS患者に対するGWASのデータの層別化解析を中心に行っている。AISは比較的均一な表現型を有する集団ではあるが、進行や重症化のパターン、カーブタイプ(胸椎/腰椎/ダブルカーブなど)、併存症(心疾患、胸郭変形など)の有無など、症例によって様々な表現型のバリエーションが存在する。層別化解析はそういったパラメータを持った症例を抽出し、再度ゲノムワイドに相関解析を行うことで、それらのパラメータのgenetic backgroundを明らかにすることができる。現に、進行/重症化に関する層別化解析では、AISの進行に関与する新たな遺伝子を発見した(論文投稿中)。カーブタイプの層別化解析では、胸椎カーブのみの症例と腰椎カーブのみの症例では、明らかにSNPの傾向が異なっており、さらに解析を進めているところである。また、現在AISは約5000例の検体を取得済みである。次年度までに症例数を6000例まで増加させ、再度GWASを行う予定である。また、AISの発症と環境因子の解析も並行して行っている。側弯症の二次検診を受診した約3000例の中学生を対象に、ライフスタイルや社会因子、スポーツ歴などの環境因子に関するアンケートを実施した。二次検診の単純X線検査でそれらの患者を側弯群と非側弯群の2群に分類し、側弯のリスクファクターについて検討した。バレエ歴、側弯症の家族歴、低BMIが側弯群で優位に高いことを明らかにした。現在、さらに詳細に解析を行っている。また、AIS発症のリスクファクターとGWASのGenotyping dataに関する層別化解析も行っている。
AISに関しては、カーブタイプ、装具治療の成績などのパラメータを用いて層別化解析を行っていく。層別化解析で検出された有望な候補SNPに対しては、GWASに使用していない独立したAIS検体(約3000例)を用いてreplication studyを行う。同定された遺伝子座に対しSNPのタイピング結果またはHapMapデータベースより連鎖不平衡（LD）の程度を推定、疾患に関連するゲノム領域を特定する。特定したゲノム領域近傍に存在する疾患感受性候補遺伝子に対して、多様な遺伝子発現データベースを用いて疾患の発症に関わる可能性のある疾患感受性候補遺伝子を同定する。さらに、病変組織におけるこれらの疾患感受性候補遺伝子の発現解析を行い、側弯との関連性を証明する。また、現在AISは約5000例の検体を取得済みである。次年度までに症例数を6000例まで増加させ、再度GWASを行う予定である。また、家族性のAISや、併存症を有している症例、側弯の重症度が高い(Cobb角が重症)症例などに関して、全エクソン解析(Whole exome sequensing: WES)を行い、患者間で共通した遺伝子変異を同定することも検討している。よりmonogenicの要素が強いAIS症例に関してはWESは有効な方法の一つであると考えられる。また、先に述べたように側弯症の二次検診を受診した中学生に対するライフスタイル、社会因子、環境因子の大規模調査により、複数のAIS発症のリスクファクターを同定した。これらの情報と、GWASによるSNP情報を組み合わせることにより、それらの遺伝的背景を明らかにすることが可能になると考えられる。
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Journal of Bone and Joint Surgery
巻: 99 ページ: 284-294
10.2106/JBJS.16.00459.
