黄体ホルモンによる子宮内膜の細胞分化の分子基盤

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05469
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653) ; 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060) ; 甲賀 かをり 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10396723) ; 平田 哲也 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (30431860) ; 原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70451812)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: プロゲステロン / 細胞増殖 / 子宮再生 / 着床 / 脱細胞化 / STAT3 / ノックアウトマウス

研究実績の概要

脱細胞化という組織再生技術を利用してマウス子宮の再生を行った。SDSなどの界面活性剤を用いると、細胞外基質の機能を保ったまま生体組織から細胞を除去できることが知られており、この組織から細胞を除去する処理のことを「脱細胞化」と呼ぶ。脱細胞化した生体組織を臓器移植に用いた場合、免疫拒絶反応の主体となる細胞や物質が除去されているため、通常の臓器移植で起こる拒絶反応が抑制される。また、脱細胞化組織は組織再生の足場となることが知られており、機能的再生組織を作成する技術への応用の可能性が注目されている。本研究では、摘出した野生型マウス子宮に対してSDSによる脱細胞化処理を行い、組織から細胞を取り除いた脱細胞化子宮組織を作製し、あらかじめ子宮を部分切除する処置を行った別の野生型マウスに対して、切除部分を埋めるように脱細胞化子宮の組織片を移植する手術を行った。脱細胞化子宮組織の移植部位では1か月後に完全に子宮が再生し、移植部分の再生子宮が正常な卵巣ホルモンの組織応答能を持っているだけでなく、正常な妊娠成立・妊娠維持が可能であることが明らかになった。さらにSTAT3という転写因子が子宮特異的に欠失したノックアウトマウスを用いて、このマウスに子宮の部分切除を行ったのちに脱細胞化子宮組織片を移植したところ、移植後早期の子宮内膜上皮の再生が弱まった。このことから、STAT3が子宮内膜上皮の再生を促進していることが明らかになった。また、月経後のヒト子宮や分娩後のマウス子宮において活性型のSTAT3が認められたことから、月経や分娩後の子宮組織の再構築にSTAT3が関与している可能性が示された。今回の研究により、マウス子宮の脱細胞化組織移植により、正常な機能を有する再生子宮を作製することに成功し、マウス子宮の再生・再構築の仕組みに転写因子STAT3が関わっていることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

マウスおよびヒト検体を用いた研究が順調に行われており、その成果として本年度はプロジェクトに関連した論文を複数の英文誌に発表することができた。これらの成果をさらに発展させ、次年度以降の研究の更なる進展が期待できる。

今後の研究の推進方策

順調に進展し成果を上げているため、今後の研究は進展が認められる研究計画を中心に進める予定とする。

研究成果

• [雑誌論文] A Potential Role for Endoplasmic Reticulum Stress in Progesterone Deficiency in Obese Women. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Azhary JM, Yoshino O, Izumi G, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 84-97
  • DOI: 10.1210/en.2016-1511
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Drospirenone reduces inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) and nerve growth factor (NGF) expression in human endometriotic stromal cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makabe T, Koga K, Miyashita M, Takeuchi A, Sue F, Taguchi A, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 119 ページ: 44-48
  • DOI: 10.1016/j.jri.2016.12.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mannose receptor is highly expressed by peritoneal dendritic cells in endometriosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi G, Koga K, Takamura M, Makabe T, Nagai M, Urata Y, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 107 ページ: 167-173.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Emerging Role of FOXL2 in Regulating the Transcriptional Activation Function of Estrogen Receptor β: An Insight Into Ovarian Folliculogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Wada-Hiraike O, Fu H, Akino N, Isono W, Sakurabashi A, Fukuda T, Morita Y, Tanikawa M, Miyamoto Y, Nishi Y, Yanase T, Harada M, Oishi H, Yano T, Koga K, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Sci 巻: 24 ページ: 133-141
  • DOI: https://doi.org/10.1177/1933719116651150
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3 accelerates uterine epithelial regeneration in a mouse model of decellularized uterine matrix transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka T, Hirota Y, Saito-Fujita T, Matsuo M, Egashira M, Matsumoto L, Haraguchi H, Dey SK, Furukawa KS, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 ページ: e87591
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87591
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The assessment of myometrium perfusion in patients with uterine fibroid by arterial spin labeling MRI. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yoshino O, Hiraike O, Maeda E, Nakamura M, Hori M, Harada M, Koga K, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Springerplus 巻: 5 ページ: 1907
  • DOI: 10.1186/s40064-016-3596-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dienogest reduces proliferation, NGF expression and nerve fiber density in human adenomyosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Koga K, Miyashita M, Makabe T, Sue F, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 巻: 207 ページ: 157-161
  • DOI: 10.1016/j.ejogrb.2016.10.053.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assisted reproductive technology pregnancy complications are significantly associated with endometriosis severity before conception: a retrospective cohort study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Wada-Hiraike O, Nagamatsu T, Harada M, Hirata T, Koga K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Reprod Biol Endocrinol 巻: 14 ページ: 73
  • DOI: 10.1186/s12958-016-0209-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of ovarian cancer after excision of endometrioma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi H, Koga K, Takamura M, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Urata Y, Izumi G, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Oda K, Kawana K, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Fertil Steril 巻: 106 ページ: 1432-1437.e2.
  • DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.07.1077.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil depletion reduces endometriotic lesion formation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Koga K, Izumi G, Urata Y, Nagai M, Hasegawa A, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 76 ページ: 193-198
  • DOI: 10.1111/aji.12540.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of T2 star-weighted imaging in ovarian cysts and tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Yoshino O, Maeda E, Naganawa S, Harada M, Koga K, Hiraike O, Nakamura M, Tabuchi T, Hori M, Saito S, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res 巻: 42 ページ: 1336-1342
  • DOI: 10.1111/jog.13056.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Where are oncofertility and fertility preservation treatments heading in 2016? (2016)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Osuga Y.
  • 雑誌名: Future Oncol 巻: 12 ページ: 2313-2321
  • DOI: 10.2217/fon-2016-0161.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita M, Koga K, Izumi G, Sue F, Makabe T, Taguchi A, Nagai M, Urata Y, Takamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 ページ: 2371-2379
  • DOI: 10.1210/jc.2016-1515.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A potential role of endoplasmic reticulum stress in development of ovarian hyperstimulation syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Harada M, Hirota Y, Zhao L, Yoshino O, Urata Y, Izumi G, Takamura M, Hirata T, Koga K, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 428 ページ: 161-169
  • DOI: 10.1016/j.mce.2016.03.032.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol Enhances Apoptosis in Endometriotic Stromal Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Koga K, Kawana K, Makabe T, Sue F, Miyashita M, Yoshida M, Urata Y, Izumi G, Tkamura M, Harada M, Hirata T, Hirota Y, Wada-Hiraike O, Fujii T, Osuga Y.
  • 雑誌名: Am J Reprod Immunol 巻: 75 ページ: 486-492
  • DOI: 10.1111/aji.12489.
  • 査読あり