黄体ホルモンによる子宮内膜の細胞分化の分子基盤

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05469
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大須賀 穣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80260496)
• 研究分担者: 廣田 泰 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40598653) ; 平池 修 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (20529060) ; 甲賀 かをり 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10396723) ; 平田 哲也 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (30431860) ; 原田 美由紀 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70451812)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 着床 / 子宮腺筋症 / 胚浸潤 / プロゲステロン / 細胞増殖 / KRAS変異 / ゲノム / プロゲスチン

研究実績の概要

着床前の子宮は低酸素で低酸素誘導因子(HIF)が発現していること、子宮のHIF2α欠損マウスの解析で子宮内膜間質のHIF2αが胚浸潤を誘導しており、プロゲステロン（P4）の作用を増強しても補えない作用を持つことが示された。子宮内膜間質のHIF2αが管腔上皮剥離と胚生存シグナル活性化を通じて胚浸潤を可能にする機序が明らかになった（J Clin Invest 2018）。
つぎに、子宮のRB1欠損マウスの解析で、子宮内膜管腔上皮の細胞増殖亢進は胚浸潤障害に繋がり、P4投与により上皮の細胞増殖が抑制され胚浸潤障害が救済されることが示された。着床障害の機序として、子宮内膜管腔上皮の細胞増殖抑制が子宮内膜管腔上皮の断片化を誘導し、管腔上皮のトロホブラストによる貪食により管腔上皮の消失をきたしており、これらの異常をP4が補うことが明らかになった。
加えて、子宮腺筋症がゲノム異常を伴う多クローン性増殖疾患であること、約4割の病変にKRASの体細胞変異を認めることが明らかになった（Nat Commun 2019）。KRAS変異の症例では子宮内膜症合併率が高くP4受容体（PGR)発現量が少なく、プロゲスチン治療歴が高頻度であることが示され、KRAS変異を介した腺筋症と内膜症の病態の共通性・関連性が明らかになり、またプロゲスチン投与による細胞増殖効果はKRAS変異で低下することからKRAS変異がプロゲスチン治療の有効性を低下させているる可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A National Survey of Umbilical Endometriosis in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Koga K, Kitade M, Fukuda S, Neriishi K, Taniguchi F, Honda R, Takazawa N, Tanaka T, Kurihara M, Nakajima J, Horie S, Nakai H, Enomoto T, Mandai M, Narahara H, Kitawaki J, Harada T, Katabuchi H, Yoshimura K, Osuga Y.
  • 雑誌名: Journal of Minimally Invasive Gynecology 巻: 27 ページ: 80～87
  • DOI: 10.1016/j.jmig.2019.02.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uterine adenomyosis is an oligoclonal disorder associated with KRAS mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Hirota Y, Ueno T, Fukui Y, Yoshida E, Hayashi T, Kojima S, Takeyama R, Hashimoto T, Kiyono T, Ikemura M, Taguchi A, Tanaka T, Tanaka Y, Sakata S, Takeuchi K, Muraoka A, Osuka S, Saito T, Oda K, Osuga Y, Terao Y, Kawazu M, Mano H.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 5785
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13708-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Tumor Effect of Inhibition of DNA Damage Response Proteins, ATM and ATR, in Endometrial Cancer Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Makoto、Tanikawa Michihiro、Nagasaka Kazunori、Oda Katsutoshi、Kawata Yoshiko、Oki Shinya、Agapiti Chuwa、Sone Kenbun、Miyagawa Yuko、Hiraike Haruko、Wada-Hiraike Osamu、Kuramoto Hiroyuki、Ayabe Takuya、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 ページ: 1913～1913
  • DOI: 10.3390/cancers11121913
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of advanced glycation end products in follicles is associated with poor oocyte developmental competence (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Nozomi、Harada Miyuki、Azhary Jerilee M K、Kunitomi Chisato、Nose Emi、Terao Hiromi、Koike Hiroshi、Wada-Hiraike Osamu、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Molecular Human Reproduction 巻: 25 ページ: 684～694
  • DOI: 10.1093/molehr/gaz050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endometriosis Triggers Excessive Activation of Primordial Follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Arisa、Koga Kaori、Satake Erina、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Miyashita Mariko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Yoshino Osamu、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 104 ページ: 5547～5554
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00281
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A survey of public attitudes toward uterus transplantation, surrogacy, and adoption in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Akari、Hirata Tetsuya、Arakawa Tomoko、Nagashima Natsuki、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Koizumi Yoshio、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: e0223571
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0223571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Placental expression of lysophosphatidic acid receptors in normal pregnancy and preeclampsia (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Tatsuya、Nagamatsu Takeshi、Schust Danny J.、Ichikawa Mayuko、Kumasawa Keiichi、Yabe Shinichiro、Iriyama Takayuki、Hirota Yasushi、Osuga Yutaka、Aoki Junken、Yatomi Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: American Journal of Reproductive Immunology 巻: 82 ページ: e13176
  • DOI: 10.1111/aji.13176
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Japanese nationwide survey on the cryopreservation of embryos, oocytes and ovarian tissue for cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada Yuko、Harada Miyuki、Kunitomi Chisato、Kanatani Mayuko、Izumi Gentaro、Hirata Tetsuya、Fujii Tomoyuki、Suzuki Nao、Morishige Ken‐ichirou、Aoki Daisuke、Irahara Minoru、Tsugawa Koichiro、Tanimoto Mitsune、Nishiyama Hiroyuki、Hosoi Hajime、Sugiyama Kazuhiko、Kawai Akira、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 2021～2028
  • DOI: 10.1111/jog.14073
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased LIGHT leading to sFlt-1 elevation underlies the pathogenic link between hydatidiform mole and preeclampsia (2019)
  • 著者名/発表者名: Iriyama Takayuki、Wang Guan、Yoshikawa Midori、Mimura Nobuko、Matsui Haruka、Sayama Seisuke、Kumasawa Keiichi、Nagamatsu Takeshi、Koga Kaori、Kotani Tomomi、Niimi Kaoru、Yamamoto Eiko、Kellems Rodney E.、Xia Yang、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 10107
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46660-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of oxidative stress in follicular fluid on embryos of patients undergoing assisted reproductive technology treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Terao Hiromi、Wada‐Hiraike Osamu、Nagumo Aiko、Kunitomi Chisato、Azhary Jerilee M. K.、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 45 ページ: 1884～1891
  • DOI: 10.1111/jog.14040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Uterine receptivity, embryo attachment, and embryo invasion: Multistep processes in embryo implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui Yamato、Hirota Yasushi、Matsuo Mitsunori、Gebril Mona、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Medicine and Biology 巻: 18 ページ: 234～240
  • DOI: 10.1002/rmb2.12280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum Brain-derived Neurotrophic Factor Levels Mirror Bone Mineral Density in Amenorrheic and Eumenorrheic Athletes (2019)
  • 著者名/発表者名: Nose Sayaka、Yoshino Osamu、Nomoto Kaori、Harada Miyuki、Dohi Michiko、Kawahara Takashi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki、Saito Shigeru
  • 雑誌名: International Journal of Sports Medicine 巻: 40 ページ: 276～282
  • DOI: 10.1055/a-0835-6119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1 Phosphate (S1P) Increased IL-6 Expression and Cell Growth in Endometriotic Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Osamu、Yamada-Nomoto Kaori、Kano Kuniyuki、Ono Yosuke、Kobayashi Mutsumi、Ito Masami、Yoneda Satoshi、Nakashima Akitoshi、Shima Tomoko、Onda Takashi、Osuga Yutaka、Aoki Junken、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 26 ページ: 1460～1467
  • DOI: 10.1177/1933719119828112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of Nrf2/Keap1 pathway by oral Dimethylfumarate administration alleviates oxidative stress and age-associated infertility might be delayed in the mouse ovary (2019)
  • 著者名/発表者名: Akino Nana、Wada-Hiraike Osamu、Isono Wataru、Terao Hiromi、Honjo Harunori、Miyamoto Yuichiro、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Hirano Mana、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Oda Katsutoshi、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Biology and Endocrinology 巻: 17 ページ: 23
  • DOI: 10.1186/s12958-019-0466-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 薬物療法 漢方,GnRH製剤の使い方 経口剤レルゴリクスを含めて (2019)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 雑誌名: 臨床婦人科産科 巻: 73 ページ: 959-964
• [雑誌論文] GnRHアナログ製剤の種類と特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 雑誌名: 産科と婦人科 巻: 86 ページ: 6-12
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Stress Activated by Androgen Enhances Apoptosis of Granulosa Cells via Induction of Death Receptor 5 in PCOS (2018)
  • 著者名/発表者名: Azhary Jerilee M K、Harada Miyuki、Takahashi Nozomi、Nose Emi、Kunitomi Chisato、Koike Hiroshi、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160 ページ: 119～132
  • DOI: 10.1210/en.2018-00675
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A survey of public attitudes towards third-party reproduction in Japan in 2014 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Naoko、Hirata Tetsuya、Izumi Gentaro、Nakazawa Akari、Fukuda Shinya、Neriishi Kazuaki、Arakawa Tomoko、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirota Yasushi、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Irahara Minoru、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: e0198499
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0198499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of Nerve Injury-Induced Protein1 (Ninj1) in Endometriosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Mariko、Koga Kaori、Takeuchi Arisa、Makabe Tomoko、Taguchi Ayumi、Urata Yoko、Izumi Gentaro、Takamura Masashi、Harada Miyuki、Hirata Tetsuya、Hirota Yasushi、Wada-Hiraike Osamu、Yoshino Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Reproductive Sciences 巻: 26 ページ: 1105～1110
  • DOI: 10.1177/1933719118806395
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mdm2‐p53‐SF1 pathway in ovarian granulosa cells directs ovulation and fertilization by conditioning oocyte quality (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi Hirofumi、Hirota Yasushi、Saito-Fujita Tomoko、Tanaka Tomoki、Shimizu-Hirota Ryoko、Harada Miyuki、Akaeda Shun、Hiraoka Takehiro、Matsuo Mitsunori、Matsumoto Leona、Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Wada-Hiraike Osamu、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 2610～2620
  • DOI: 10.1096/fj.201801401R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIF2α in the uterine stroma permits embryo invasion and luminal epithelium detachment (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Leona、Hirota Yasushi、Saito-Fujita Tomoko、Takeda Norihiko、Tanaka Tomoki、Hiraoka Takehiro、Akaeda Shun、Fujita Hidetoshi、Shimizu-Hirota Ryoko、Igaue Shota、Matsuo Mitsunori、Haraguchi Hirofumi、Saito-Kanatani Mayuko、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 ページ: 3186～3197
  • DOI: 10.1172/JCI98931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Japanese GWAS identifies variants for bust-size, dysmenorrhea, and menstrual fever that are eQTLs for relevant protein-coding or long non-coding RNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirata Tetsuya、Koga Kaori、Johnson Todd A.、Morino Ryoko、Nakazono Kazuyuki、Kamitsuji Shigeo、Akita Masanori、Kawajiri Maiko、Kami Azusa、Hoshi Yuria、Tada Asami、Ishikawa Kenichi、Hine Maaya、Kobayashi Miki、Kurume Nami、Fujii Tomoyuki、Kamatani Naoyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 8502
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25065-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD11c+ M1-like macrophages (MΦs) but not CD206+ M2-like MΦ are involved in folliculogenesis in mice ovary (2018)
  • 著者名/発表者名: Ono Yosuke、Nagai Miwako、Yoshino Osamu、Koga Kaori、Nawaz Allah、Hatta Hideki、Nishizono Hirofumi、Izumi Gentaro、Nakashima Akitoshi、Imura Johji、Tobe Kazuyuki、Fujii Tomoyuki、Osuga Yutaka、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 8171
  • DOI: 10.1038/s41598-018-25837-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenomyosis and adverse perinatal outcomes: increased risk of second trimester miscarriage, preeclampsia, and placental malposition (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Ayako、Iriyama Takayuki、Sayama Seisuke、Nakayama Toshio、Komatsu Atsushi、Miyauchi Akito、Nishii Osamu、Nagamatsu Takeshi、Osuga Yutaka、Fujii Tomoyuki
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: 31 ページ: 364～369
  • DOI: 10.1080/14767058.2017.1285895
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮筋腫の薬物治療Update (2019)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 学会等名: 第59回日本産科婦人科内視鏡学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 生殖医療-近未来へのイノベーション- (2019)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 学会等名: 第71回日本産科婦人科学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 稀少部位子宮内膜症診療ガイドラインの解説 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大須賀穣
  • 学会等名: 第23回日本生殖内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 【プレスリリース】転写因子STAT3を介した子宮内膜の再構築と子宮の再生の仕組み
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20160603-1.pdf
• [備考] 【プレスリリース】胚が子宮内膜に浸潤する着床のメカニズムを解明
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20180619.pdf
• [備考] 【プレスリリース】子宮腺筋症と子宮内膜症併発に関連する遺伝子変異を発見―発症機構の解明に期待―
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/1219/20191219.pdf