| 研究課題/領域番号 |
16H05471
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
塩沢 丹里 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (20235493)
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| 研究分担者 |
浅香 亮一 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (00623688)
鹿島 大靖 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (70464089)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 子宮内膜癌 / サイクリンA / 分子標的薬 |
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| 研究実績の概要 |
子宮内膜癌は近年我が国で急速に増加していることから、新たな治療法の開発が必要となっている。我々は子宮内膜癌において細胞周期調節因子のひとつであるサイクリンAが予後不良因子であることから、サイクリンＡを標的とした新規分子標的薬の開発を計画した。サイクリンAのプロモーターを有するルシフェラーゼアッセイを確立し、サイクリンAの転写抑制活性のある低分子化合物を約1万のライブラリーからスクリーニングしたところ、分子量約300の化合物を見出した。この化合物は子宮内膜癌Hec1B細胞のサイクリンA転写活性、細胞増殖を抑制し、またマウス皮下に移植した腫瘍の増殖を抑制したことから、有望なリード化合物であることが示唆された。増殖抑制の機序としては各種サイクリンの発現の抑制が重要で、またアポトーシスを誘導することが示された。加えてFCビーズ法によって転写因子であるprohibitinと結合することが示されたことから、現在サイクリンAの発現とprohibitinの発現の相関を検討中である。現在この化合物の構造展開をprohibitin類縁化合物との構造活性相関をもとに施行中である。このためにprohibitinに関する文献から類似化合物約200種を選出し、これらのサイクリンA転写抑制能を現在評価中である。現在、いくつかの化合物にサイクリンA転写抑制活性が見られていることから、今後はこのデータをもとに新規薬剤のデザインをする予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
計画の初年度ではこの同定した化合物の増殖抑制機序を解明する計画であったが、増殖・アポトーシス経路の関与が明らかになったから。また新規化合物の構造展開も進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はこの化合物がサイクリンAの転写を抑制する機序をprohibitinの関与の観点から明らかにする。またこの化合物が特にアポトーシスを誘導する経路についても明らかにする。同時にin silico解析を利用し、また溶解度に留意して新規化合物の構造展開をすすめていく予定である。
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