敗血症性心機能障害に対する細胞特異的ホーミングペプチドを用いた新規治療の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05497
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 岡田 英志 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (30402176)
• 研究分担者: 竹村 元三 朝日大学, 歯学部, 教授 (40283311) ; 岡本 遥 (池庄司) 岐阜大学, 医学部附属病院, 医員 (50585239) ; 鈴木 浩大 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (80724583)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 血管内皮障害 / 敗血症 / 心筋障害 / 超微形態 / グリコカリックス

研究実績の概要

敗血症における心機能障害は予後を左右する因子のひとつである。本研究の目的は顆粒球コロニー刺激因子ノックアウトマウス（G-CSFKOマウス）を用いて敗血症性心機能障害における好中球の関与メカニズムを検討し、さらにペプチドを用いた血管内皮障害部位特異的薬物送達による新規治療を確立することである。
大腸菌由来のリポ多糖（LPS）を20mg/kgの濃度で9-12週齢のG-CSFKOマウスに腹腔内投与し敗血症性血管炎を全身に起こした。生存率が80％（24/30）24/30だったのに対し、同腹仔のWild typeWild type（WT）マウスでは17％（6/35）とG-CSFKOマウスでは著明な改善を認めた。心筋トロポニンIについてもG-CSFKOマウスでは有意な低下を認めており(0.9 ± 0.8 ng/dL vs 5.3 ± 1.8 ng/dL, p < 0.01)G-CSFKOマウスでは敗血症性血管炎において心筋障害が抑制されていることが証明された。また、微小循環の恒常性維持に重要な役割を果たしているグリコカリックスの構造が心臓毛細血管内皮で障害されていることをレクチンを用いたIntensituy Scoreの計測と電子顕微鏡による超微形態の確認により、微小血管障害による虚血が心筋障害を引き起こしていることを確認し、敗血症性心筋障害の原因として好中球の関与を示唆した。
以上の実験から好中球による炎症の増悪が敗血症性心筋障害に深くかかわっていることが考えられたため、抗炎症作用を持つと報告されているステロイドを用いて検討を行ったところいずれも生存率、心筋トロポニンIの逸脱を改善したが、さらにホーミングペプチドを用いて通常の全身投与と比較し、ごく少量で同様の効果発現が確認できた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ultrastructural Evidence of Glycosphingolipid Degradation After Enzyme Replacement Therapy in Patients With Fabry Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Onoue Kenji、Takemura Genzou、Nakano Tomoya、Miyazaki Nagisa、Tsujimoto Akiko、Watanabe Takatomo、Okada Hideshi、Kanamori Hiromitsu、Sugiura Junichi、Kanaoka Koshiro、Ishihara Satomi、Horii Manabu、Akai Yasuhiro、Sakaguchi Yasuhiro、Saito Yoshihiko
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1253/circj.CJ-19-0127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-course analysis of cardiac and serum galectin-3 in viral myocarditis after an encephalomyocarditis virus inoculation (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Kei、Tomita Hiroyuki、Kanayama Tomohiro、Niwa Ayumi、Hatano Yuichiro、Hoshi Masato、Sugie Shigeyuki、Okada Hideshi、Niwa Masayuki、Hara Akira
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 微小循環を司る血管内皮グリコカリックスの超微形態とその傷害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 27 ページ: 139～143
• [雑誌論文] Brain-Specific Ultrastructure of Capillary Endothelial Glycocalyx and Its Possible Contribution for Blood Brain Barrier (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Okada H, Takemura G, Suzuki K, Takada C, Tomita H, Zaikokuji R, Hotta Y, Miyazaki N, Yano H, Muraki I, Kuroda A, Fukuda H, Kawasaki Y, Okamoto H, Kawaguchi T, Watanabe T, Doi T, Yoshida T, Ushikoshi H, Yoshida S, Ogura S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 17523
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-35976-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible mechanism for disposal of degenerative cardiomyocytes in human failing hearts: phagocytosis by a neighbour (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura Genzou、Onoue Kenji、Nakano Tomoya、Nakamura Takuya、Sakaguchi Yasuhiro、Tsujimoto Akiko、Miyazaki Nagisa、Watanabe Takatomo、Kanamori Hiromitsu、Okada Hideshi、Kawasaki Masanori、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi、Saito Yoshihiko
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 6 ページ: 208～216
  • DOI: doi: 10.1002/ehf2.12383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Presence of increased inflammatory infiltrates accompanied by activated dendritic cells in the left atrium in rheumatic heart disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiba Mikio、Sugano Yasuo、Ikeda Yoshihiko、Okada Hideshi、Nagai Toshiyuki、Ishibashi-Ueda Hatsue、Yasuda Satoshi、Ogawa Hisao、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0203756
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decrease in exhaled hydrogen as marker of congestive heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Atsushi、Sugano Yasuo、Shimouchi Akito、Yokokawa Tetsuro、Jinno Naoya、Kanzaki Hideaki、Ohta-Ogo Keiko、Ikeda Yoshihiko、Okada Hideshi、Aiba Takeshi、Kusano Kengo、Shirai Mikiyasu、Ishibashi-Ueda Hatsue、Yasuda Satoshi、Ogawa Hisao、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Open Heart 巻: 5 ページ: e000814～e000814
  • DOI: doi: 10.1136/openhrt-2018-000814
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-apoptosis in nonmyocytes and pro-autophagy in cardiomyocytes: two strategies against postinfarction heart failure through regulation of cell death/degeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura Genzou、Kanamori Hiromitsu、Okada Hideshi、Miyazaki Nagisa、Watanabe Takatomo、Tsujimoto Akiko、Goto Kazuko、Maruyama Rumi、Fujiwara Takako、Fujiwara Hisayoshi
  • 雑誌名: Heart Failure Reviews 巻: 23 ページ: 759～772
  • DOI: doi: 10.1007/s10741-018-9708-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ultrastructural Alteration of Pulmonary Capillary Endothelial Glycocalyx During?Endotoxemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagawa R, Okada H, Takemura G, Suzuki K, Takada C, Yano H, Ando Y, Usui T, Hotta Y, Miyazaki N, Tsujimoto A, Zaikokuji R, Matsumoto A, Kawaguchi T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Kumada K, Ushikoshi H, Toyoda I, Ogura S.
  • 雑誌名: Chest 巻: 154 ページ: 317～325
  • DOI: doi: 10.1016/j.chest.2018.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 電子染色法のデジタルTEMによる検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高田ちひろ、岡田英志、竹村元三
  • 学会等名: 医学生物学電子顕微鏡技術学会 第34回学術講演会および総会
• [学会発表] 脳血管内皮グリコカリックスの超微形態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田哲也、岡田英志、竹村元三、鈴木浩大、安藤徳晃、堀田康明、矢野博久、村木勇、宮﨑渚、渡邉崇量、土井智章、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 医学生物学電子顕微鏡技術学会 第34回学術講演会および総会
• [学会発表] Ultrastructual Alterration of Pulmonary Tissue under High Concentration Oxygen Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野博久、岡田英志、竹村元三、鈴木浩大、稲川莉紗、高田ちひろ、在國寺良厳、村木勇、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: ATS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Recombinant Antithrombin Therapy Improved Sepsis-Induced Lung Injury Via Inhibition of Endothelial Disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、柿野圭紀、岡本遥、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: ATS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Ultrastructual Alterration of Pulmonary Capillary Endothelial Glycocalyx During Endotoxemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、稲川莉紗、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: ATS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Recombinant Thrombomodulin Attenuates Sepsis-Induced Pulmonary injury Via Protection of Endothelial Glycocalyx Structure (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野博久、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、在國寺良厳、村木勇、柿野圭紀、岡本遥、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: ATS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil Elastase Injured Endothelial Glycocalyx Structure in Sepsis-induced Lung Injury (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩大、岡田英志、竹村元三、高田ちひろ、矢野博久、在國寺良厳、村木勇、土井智章、柿野圭紀、吉田隆浩、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: ATS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄損傷の組織動態の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 在國寺良厳、岡田英志、鈴木浩大、高田ちひろ、矢野博久、村木勇、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第32回日本Shock学会総会
• [学会発表] 細胞選択的ホーミングペプチドを用いた脊髄損傷に対する新規治療法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土井智章、岡田英志、鈴木浩大、在國寺良厳、矢野博久、柿野圭紀、三宅喬人、神田倫秀、吉田隆浩、小倉真治
  • 学会等名: 第33回日本外傷学会
• [学会発表] 絶食による腸管粘膜バリア変化の超微形態学的考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 若山佑豪、岡田英志、鈴木浩大、浅野博敬、小鳥雄平、加納壮一郎、河合修作、近藤康平、吉田隆浩、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病と血管内皮グリカコリックスの超微形態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田洋丞、岡田英志、鈴木浩大、三瓶想、福田哲也、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮グリカコリックスの超微形態からみた心不全と臓器連関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 稲川莉紗、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、館正仁、岡本遥、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] 体液貯留が血管内皮グリカコリックスに与える影響の基礎的考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 川崎雄輝、岡田英志、鈴木浩大、渡邉崇量、柿野圭紀、福田哲也、川口智則、吉田隆浩、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] マウス睡眠妨害モデルを用いた抑肝散によるストレス軽減についての基礎的考察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉置祐斗、渡邉崇量、岡田英志、鈴木浩大、瀧井未来、川崎雄輝、楠澤佳悟、牛越博昭、吉田省造、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] 敗血症時の臓器還流障害を血管内皮傷害の超微形態から解明する (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木浩大、岡田英志、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本救急医学会学術集会
• [学会発表] 血管内皮グリコカリックスの超微形態の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第34回日本臨床麻酔学会
  • 招待講演
• [学会発表] 目でみる血管内皮障害 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第69回日本救急医学会関東地方会学術集会
• [学会発表] The microworld of endothelial injuly and AT (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田英志
  • 学会等名: 第13回日本血栓学会学術標準化委員会シンポジウム
• [学会発表] 糖尿病モデルマウスにおける敗血症性血管炎ｍｐ超微形態の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三瓶想、岡田英志、鈴木浩大、福田哲也、土井智章、熊田恵介、牛越博昭、吉田省造、久志本成樹、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 敗血症性血管内皮障害により誘発される腸管粘膜バリア変化の超微形態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田哲也、岡田英志、富田博之、鈴木浩大、岡本遥、山田法顕、土井智章、吉田省造、牛越博昭、小倉真治
  • 学会等名: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [図書] 呼吸器と心臓 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮澤七郎、島田達生、医学生物学電子顕微鏡技術学会
  • 総ページ数: 43
  • 出版者: 小峰書店
  • ISBN: 978-4-338-32304-8