研究課題
平成28年度の研究として、重症病態における脂肪細胞由来の生理活性物質adiponectinの動向を評価した。その結果、多発外傷などの重症急性期患者では、血漿中adiponectinの有意な変化は見られなかったが、単球上のadiponectinはICU患者において健常人に比べ有意に低いことがわかり、米国外傷外科学会などで報告した。このことは、単球とadiponectinの結合能が低下することを示し、adiponectinの炎症組織への運搬能が低下する可能性を示す。また炎症性のM1様単球の比率はICU患者で有意に高く、単球上のadiponectinと負の相関が認められた(R = -0.749, p < 0.001)。さらにICU患者においてM1様単球上のadiponectinは、M2様単球に比べて有意に低かった。また、若返り因子として敗血症患者における血中GDF11蛋白を測定した。その結果、敗血症患者における血中GDF11値は、1日目と2日目のHMGB-1値と有意な関連が認められた。これより、敗血症において損傷細胞から血中へ流入するHMGB-1と、血中GDF11蛋白産生シグナル系との関連が示唆された。しかしながら、血中GDF11値は敗血症患者と健常人において明らかな差異はなく、敗血症患者における血中GDF11値はHMGB-1以外の炎症性メディエーター、重症度、予後との関連は認められなかった。敗血症モデルにおける細胞移植の有効性をさらに解析するため、盲腸結索穿刺モデルに対して骨髄単核球細胞を移植し、生存率の改善を得た。各臓器障害に及ぼす効果、炎症性サイトカイン産生への影響などを評価する目的で各臓器組織および血清を採取した。また、同モデルにおいて、盲腸結索穿刺直後にGDF11（1mg/kg）を腹腔内に単回投与して効果を検証したが、生存率の有意な改善は得られなかった。
2: おおむね順調に進展している
本研究の目的は、侵襲時再生応答からみた新たな治療戦略として、血管内皮および腸管上皮の修復・再生効果をもつ幹細胞移植に加え、新規若返り因子、長寿ホルモンの補充療法の有効性を評価するため、以下の2点に目標を絞り実施することである。①外傷、敗血症、two-hit modelの異なる多臓器障害モデルにおいて、骨髄間葉系幹細胞、骨髄由来単核球細胞、腸管上皮幹細胞の細胞移植に加え、新規若返り因子GDF(成長差別化因子)11および長寿ホルモンadiponectin補充療法の効果を評価する。②細胞移植に加え、GDF11、adiponectinを補充し、血管内皮および腸管上皮における再生応答の発現をマイクロアレー法及びメタボローム解析を用いて明らかにする。平成28年度は、重症病態における脂肪細胞由来の生理活性物質adiponectinの動向を評価し、若返り因子GDF11値の動向も確認した。今後、adiponectinおよびGDF11を投与して有効性の評価を行うことが可能な状態である。おおむね順調に研究は進んでいると評価できる。
平成29年度は、侵襲時再生応答からみた新たな治療戦略として、血管内皮および腸管上皮の修復・再生効果をもつ幹細胞移植に加え、新規若返り因子、長寿ホルモンの補充療法の有効性を評価するため、以下の2点に目標を絞り実施する。①外傷、敗血症、two-hit modelの異なる多臓器障害モデルにおいて、骨髄間葉系幹細胞、骨髄由来単核球細胞、腸管上皮幹細胞の細胞移植に加え、新規若返り因子GDF(成長差別化因子)11および長寿ホルモンadiponectin補充療法の効果を評価する。②細胞移植に加え、GDF11、adiponectinを補充し、血管内皮および腸管上皮における再生応答の発現をマイクロアレー法及びメタボローム解析を用いて明らかにする。具体的には、すでに確立した重症外傷（クラッシュ症候群）、敗血症（盲腸結索穿刺による腹膜炎）、外傷後敗血症（two-hit）による多臓器障害マウスモデルにおいて、再生応答・免疫応答の経時的変化を解析しながら、新規若返り因子GDF11、長寿ホルモンadiponectin補充療法の効果を評価する。その際、３つの異なる多臓器障害モデルにおいて、若年齢、老齢の２つの異なる週齢別に、発症直後から連日７日間のスケジュールでGDF11もしくはadiponectinの投与を行い、生存曲線、臓器障害の変化を非投与群と比較検討する。また、上記各侵襲モデルにおいて、各細胞移植とGDF11、adiponectin補充療法の併用が血管内皮、腸管上皮の修復・再生を促進して臓器障害を軽減するか、生存率を改善するか、を比較検討する。血管内細胞移植には、健常マウスの脛骨、腓骨から採取する骨髄間葉系幹細胞、骨髄由来単核球細胞を使用する。一方、注腸による腸管内移植には、オルガノイド培養システムで培養した腸管上皮幹細胞を使用する。
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