研究課題
これまでに、染色体パッセンジャー複合体(CPC)の構成因子であるBorealinがG1期にAPC/C-Cdh1複合体によりユビキチン分解されることを明らかにした。本年度は、Borealinのユビキチン分解に関わるCdh1のノックアウトマウスの胎児線維芽細胞（Mef）を用いて、Borealinの分解抑制の影響を検討した。野生型Mefでは、G1期にBorealinタンパクが分解されるのに対して、Cdh1-/- Mefは、細胞周期を通じて安定化していることを確認した。CPCは、分裂期にAurora-Bキナーゼ活性を介して様々な基質タンパクをリン酸化する。代表的な基質であるヒストンH3 Ser10のリン酸化を見ると、Cdh1-/- Mefでは細胞周期を通じてリン酸化が認められた。さらに、Cdh1-/- Mefで認められるG1期の短縮が、Aurora-Bキナーゼ阻害剤であるBarasertibの投与により、レスキューされた。これは、APC/CCdh1によるBorealinの分解を介したCPC活性の抑制がG1期の長さの維持に関与することを示唆している。また、胚性幹細胞においてAPC/C-Cdh1の活性が細胞周期を通じて抑制されルことが知られていることから、我々も胚性幹細胞においてBorealinの発現が細胞周期を通じて安定化することを見出した。Cdh1-/- Mefと同様に、細胞周期を通じたCPC複合体の形成とヒストンH3 Ser10のリン酸化を確認した。この結果は、胚性幹細胞において細胞周期を通じてCPC活性が維持されていることを示している。さらに、胚性幹細胞におけるBorealinのノックダウンやBarasertibの投与は、分化マーカーの発現上昇を引き起こすことを見出し、CPCが胚性幹細胞における未分化能維持に関与するという新たなメカニズムを発見した。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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Oncology Letters
巻: 17 ページ: 2040-2046
doi: 10.3892/ol.2018.9837
Oral Diseases
巻: 25 ページ: 643-645
10.1111/odi.12954
International Journal of Molecular Sciences
巻: 19 ページ: 1462-1462
10.3390/ijms19051462
Current Topics in Medicinal Chemistry
巻: 18 ページ: 199～213
10.2174/1568026618666180112163741
