口腔がん治療に有効な新規分子標的の探索と創薬展開

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H05547
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 本田 一文 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10260936)
• 研究分担者: 森 泰昌 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (00296708) ; 吉本 世一 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (00462242)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: ACTN4 / 遺伝子増幅 / I/II期舌がん / 後発頸部リンパ節転移 / 転移活性化予測バイオマーカー

研究実績の概要

I/II期舌がんの治療において、後発頸部転移巣制御は予後の可否に寄与する重要な因子である。頸部リンパ節転移陰性舌がん全例に対する予防的頸部郭清術の実施が、一部の研究者から提唱されたが、十分な診断モダリティーと術後フォーロアップがなされれば、必ずしも全例に予防的頸部郭清術が必要かどうかは、先行研究のリミテーションとして残された課題である。
ACTN4は、肺がん、膵がん、卵巣がん、唾液腺がんの転移活性を予測する因子として同定されたアクチン束状化タンパク質である。本研究では、I/II期舌がんの１１％にACTN4のゲノムコピー数増加をFISH法を用いて確認した。同症例に対するACTN4の免疫染色では、43％にタンパク質の発現増加を確認にした。ACTN4タンパク質発現増加とACTN4ゲノムコピー数増加は、原発巣切除後に対する後発頸部リンパ節転移に対する予測因子になりえた。一方で、ACTN4のゲノムコピー数増加は全生存期間に対する予後予測因子になり得たが、ACTN4タンパク質増加は全生存期間に対する予後予測因子ではなかった。
初発頸部リンパ節転移陰性舌がんの初回手術後、後発頸部リンパ節転移のため、頸部郭清術を施行した症例のみサブグループ解析を実施したところ、ACTN4ゲノムコピー数増加症例の全生存期間中央値は626日間であったが、非増幅症例の死亡率は50％に達しなかった。
本研究は後方視的研究のためリいくつかのミテーションがあるものの、ACTN4ゲノムコピー数の非増幅症例では後発リンパ節転移が認められてからでも転移巣の制御が可能であり、これら症例には十分なフォローアップがなされるのであれば、watchful waiting strategyを選択できる可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

舌がんの転移活性化を評価するためのバイオマーカー同定を目的に当初開始した研究であるが、平成28年度中にバイオマーカー候補の同定を終え、英文論文執筆、投稿、査読を経て国際科学雑誌への掲載が決定している。バイオマーカーの同定のみならず、レトロスペクティブ解析ではあるが、後発頸部リンパ節治療戦略選択に貢献できる可能性にも言及でき、前向き研究実施に対する端緒となる概念を確立できた。

今後の研究の推進方策

ACTN4のバイオマーカー実用化に向けて、肺がんの分野では「AMED革新的がん医療実用化研究事業」の支援が決定した。今後は体外診断薬承認のための臨床性能試験実施に向けた、PMDAとの薬事戦略相談が開始される。
口腔がんの分野では、臨床応用への道筋がいまだ確立されてはいない。肺がんで蓄積されたノウハウをもとに、口腔がんにおける治療選択バイオマーカーとしての概念実証研究を丁寧に推し進め、将来、医師主導前向き臨床研究を実施するための基礎研究資料を蓄積する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Prognostic significance of gene amplification of ACTN4 in stage I and II oral tongue cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakuya T, Mori T, Yoshimoto S, Watabe Y, Miura N, Shoji H, Onidani K, Shibahara T, Honda K
  • 雑誌名: Int J Oral Maxillofac Surg. 巻: In press ページ: In press
  • DOI: doi: 10.1016/j.ijom.2017.03.001.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of highly sensitive biomarkers that can aid the early detection of pancreatic cancer using GC/MS/MS-based targeted metabolomics. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Kobayashi T, Nishiumi S, Yamanaka K, Nakagawa T, Fujigaki S, Iemoto T, Kobayashi M, Okusaka T, Nakamori S, Shimahara M, Ueno T, Tsuchida A, Sata N, Ioka T, Yasunami Y, Kosuge T, Kaneda T, Kato T, Yagihara K, Fujita S, Yamada T, Honda K, Azuma T, Yoshida M.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 2017 Feb 16;468 ページ: 98-104
  • DOI: doi: 10.1016/j.cca.2017.02.011.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer assessed by metastatic potential associated with ACTN4. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura N, Kamita M, Kakuya T, Fujiwara Y, Tsuta K, Shiraishi H, Takeshita F, Ochiya T, Shoji H, Huang W, Ohe Y, Yamada T, Honda K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7(22) ページ: 33165-33178
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.8890.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Potential usefulness of apolipoprotein A2 isoforms for screening and risk stratification of pancreatic cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda K, Srivastava S.
  • 雑誌名: Biomark Med 巻: 10(11) ページ: 1197-1207
  • DOI: DOI: 10.2217/bmm-2016-0209
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of IGFBP2 and IGFBP3 As Compensatory Biomarkers for CA19-9 in Early-Stage Pancreatic Cancer Using a Combination of Antibody-Based and LC-MS/MS-Based Proteomics. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoneyama T, Ohtsuki S, Honda K, Kobayashi M, Iwasaki M, Uchida Y, Okusaka T, Nakamori S, Shimahara M, Ueno T, Tsuchida A, Sata N, Ioka T, Yasunami Y, Kosuge T, Kaneda T, Kato T, Yagihara K, Fujita S, Huang W, Yamada T, Tachikawa M, Terasaki T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11(8) ページ: e0161009
  • DOI: DOI: 10.1371/journal.pone.0161009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A phase I study of the combination of panitumumab and bevacizumab in KRAS wild-type colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, irinotecan and bevacizumab. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Iwasa S, Fukahori M, Sudo K, Sasaki Y, Shoji H, Honma Y, Okita NT, Takashima A, Hamaguchi T, Boku N, Shimada Y, Honda K, Yamada T, Yamada Y.
  • 雑誌名: Cancer Chemother Pharmacol 巻: 78(3) ページ: 567-575
  • DOI: doi: 10.1007/s00280-016-3111-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Plasma Biomarker for Detection of Early-stage Pancreatic Cancer and Risk Factors for Pancreatic Malignancy Using Antibodies for Apolipoprotein-A2 Isoforms (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda
  • 学会等名: Fourth Annual US Japan Workshop on Cancer Biomarkers in Collaboration with NCI Early Detection Research Network
  • 発表場所: Tempe, Arizona, U.S.A.
  • 年月日: 2017-03-06 – 2017-03-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Assessment of efficacy of adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer with metastatic ability involving ACTN4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Nami Miura, Hideaki Shiraishi, Kaoru Onidani, Hirokazu Shoji, Tesshi Yamada, Yutaka Fujiwata, Yuichiro Ohe
  • 学会等名: Society Molecular Oncology (ESMO)
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-11
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical application of plasma biomarkers for early detection of pancreatic cancer identified from proteomic profile (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Michimoto Kobayashi, Masaru Yoshida, Sudhir Srivastava
  • 学会等名: The 8th Asia Oceania Human Proteome Organization (AOHUPO) Congress, 2016
  • 発表場所: Sun moon Lake, Taiwan
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Plasma biomarker for detection of early-stage pancreatic cancer and risk factors for pancreatic malignancy using antibodies for apolipoprotein-A2 isoforms (2016)
  • 著者名/発表者名: Kazufumi Honda, Michimoto Kobayashi, Takuji Okusaka, Chigusa Morizane, Jo Ann Rinaudo, Ying Huang, Tracey Marsh, Shoji Nakamori, Masashi Shimahara, Takaaki Ueno, Akihiko Tsuchida, Naohiro Sata, Tatsuya Ioka, Tomoo Kosuge, Yohichi Yasunami, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Sudhir Srivastava, Tesshi Yamada
  • 学会等名: The 52th Annual Meeting of American Society Clinical Oncology (ASCO)
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-07
  • 国際学会