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ダイオキシン類は難分解性・脂溶性の環境汚染物質であり、健康影響が懸念されている。ダイオキシン曝露が引き起こす毒性現象の特徴は、(1)多様な異常が現れること、(2)これらの異常の中に発達時期特異的に現れるものがあることである。本年度は、(2)について曝露時期の違いによる腎毒性の現れ方の違いとその原因と考えられる生体内分子を明らかにし、また、(1)についてダイオキシン受容体の下流で毒性現象を仲介するcPLA2aの働きを研究し成果を得た。
ダイオキシン腎毒性として、腎盂腎杯の拡張と腎実質の菲薄化を特徴とする水腎症がある。その原因としては尿管上皮の過形成が関係するとされてきた一方で、昨年度の本研究からは曝露による新生子の水腎症に尿管の顕著な形態異常はなくPGE2過剰生産に伴う多尿が原因であることが分かった。本年度の研究からは、胎子期の水腎症は水尿管症を伴い尿管の異常が原因であり新生子期とは病態が異なることが判明した。さらにこの違いはPGE2合成酵素であるmPGES-1誘導の有無に起因すると示唆された。
ダイオキシンは受容体AhRに結合して多様な毒性現象を引き起こすことが知られていたがその分子基盤は不明であった。本年度の研究で、AhRの下流で活性化および発現誘導が起こるcPLA2aを欠損することで消失する毒性現象が複数あることを見出した。このことから、cPLA2aがAhRと個別の毒性現象の仲介因子の1つとして重要な役割を果たすことが明らかになった。
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