研究課題
環境応答転写因子Nrf1の蓄積が老化に関与することを個体で明らかにするため、老化モデルKlotho-/-マウスにNrf1発現量を遺伝的に調節できる複合遺伝子改変マウスを樹立した。平成28年度に解析が完了した個体数は限られているが、先行して遺伝子発現解析および低分子代謝物のメタボローム解析を実施した。その結果、すでに老化との関連が明確になりつつあるプロテアソーム関連の遺伝子群に加えて、９つの老化サロゲート遺伝子候補を取得した。プロテアソーム関連遺伝子群はすでNrf1によって転写活性化を受けることが明確であるので、後述の９つの遺伝子に着目して、すでに実施したNrf1クロマチン免疫沈降DNA配列の解析結果も加えて、老化個体において細胞の老化や代謝変化に関連するかについて検証を進めている。また、低分子代謝物の変化についてはすでに報告した細胞内チオール含量が著名に変化することが観察されたが、他の経路において劇的な変化をとらえきれておらず、個体数を増やした解析で微小変化についても明確にできるように進める。また、Nrf1を薬理学的にコントロールするために、Nrf1の活性化物質を既存薬ライブラリ（約2000化合物）や天然物ライブラリ（約5000化合物）から単離を試み、8種類の化合物を得ることができている。これらの化合物を培養細胞に投与して、すでにNrf1の安定化に関連するプロテアーゼDDI-2やフリッパーゼのVCPなどの活性に影響を与えるのか検証を進めている。さらに、細胞において活性が認められた化合物については、動物個体に投与してNrf1のタンパク質挙動が変動するか検証を進めている。
2: おおむね順調に進展している
環境応答転写因子Nrf1の蓄積が老化に関与することを個体で明らかにするため、老化モデルKlotho-/-マウスにNrf1発現量を遺伝的に調節できる複合遺伝子改変マウスを樹立し、解析をスタートすることができた。またNrf1を薬理学的にコントロースルスための化合物スクリーニングを実施して、候補化合物を得ていることからも順調に進捗できたと評価する。
環境応答転写因子Nrf1の蓄積が老化に関与することを個体で明らかにするため、老化モデルKlotho-/-マウスにNrf1発現量を遺伝的に調節できる複合遺伝子改変マウスの安定供給を進めるとともに、他の老化モデルの導入でコンセプトの一般化を進める。特に小型魚類で実施することで研究成果を最短時間で得ることができると考えている。
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