研究課題
細胞老化は、恒久的増殖停止や生理活性因子の分泌を特徴とする細胞表現で、抗腫瘍機構として作用する一方、最近になって個体老化の重要な要因の一つである事も示された。しかし、細胞老化の誘導や老化形質の制御に関するメカニズムは不明な点が多い。研究代表者は、細胞周期G2期におけるp53の活性化が細胞老化誘導に必要かつ十分であることを見出した。本研究では、研究代表者の発見をもとにDNA損傷応答非依存的な老化細胞の安定的な培養法を確立し、老化細胞の形質に特化したゲノムワイドな発現プロファイリング・機能スクリーニングにより新規老化制御分子を同定するとともに、同定した分子の機能を細胞・個体レベルで解析することにより老化形質の制御機構や役割を解明を試みた。当該年度においては、ゲノムワイドな遺伝子発現抑制スクリーニングにより、老化細胞の生存・機能維持に関わる遺伝子群の探索を試みたところ、これまでに細胞老化とは関連性が示されていない遺伝子群の単離に成功した。その中でも、グルタミンをグルタミン酸に変換する酵素であるグルタミナーゼ遺伝子に着目して詳細な解析を行った。その結果、グルタミナーゼ遺伝子の発現抑制やグルタミナーゼ阻害剤は、老化細胞選択的に細胞死を誘導できることを見出した。また、そのメカニズムとして、細胞内pHホメオスタシスの制御が深く関与することも明らかになった。さらに、老齢マウスにグルタミナーゼ阻害剤を投与した結果、コントロール群と比較して、老化細胞のマーカーであるp16INK4A遺伝子の発現減少とともに、腎障害のマーカーで減少が認められた。これらの結果は、グルタミン代謝酵素を標的とした薬剤が老化の予防や加齢性疾病の治療に有効であることを示唆している。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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