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2018 年度 実績報告書

がん分子標的探索の新戦略-ATP代謝回転プロテオミクス

研究課題

研究課題/領域番号 16H06150
研究機関国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所

研究代表者

足立 淳  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードリン酸化プロテオミクス / 食道がん / 分子標的 / キナーゼ阻害剤
研究実績の概要

癌分子標的薬の多くは、キナーゼをはじめとするATP代謝酵素を標的としている。癌特異的に活性化している酵素は有望な分子標的であるが、食道扁平上皮癌は術前化学療法後の外科的切除の併用が標準的であり、現在分子標的薬が用いられていないため、本研究において日本人由来食道扁平上皮癌細胞株を用いてキナーゼ活性プロファイリングを基盤とした分子標的探索を行った。
H30年度は食道扁平上皮癌の分子標的候補の探索を目的として、低分化・中分化・高分化型の食道扁平上皮癌細胞株合計35株のタンパク発現プロテオミクス解析、リン酸化プロテオーム解析、チロシンリン酸化プロテオーム解析を実施し、4846個のタンパク質、16267個のリン酸化部位の定量データを取得した。リン酸化プロテオームは、タンパク発現プロテオームと比較して、細胞間で特異性が高く、両プロテオームにおいて、分化型による明確な差は見られなかった。さらにEGFR、ERBB2の遺伝子増幅が認められた細胞ではプロテオーム、リン酸化プロテオームに結果が反映されていた。しかし、増幅が認められない細胞の一部においても、リン酸化が亢進していた。これらのデータを元に、各細胞において特異的なキナーゼ活性推定プロファイルを取得し、キナーゼ阻害剤を主とした24阻害剤の細胞増殖試験結果と組み合わせることで、個々の細胞のキナーゼ活性と薬効情報を統合したPharmacoproteomicsデータを作成した。例えば、Sorafenibの増殖抑制能はFynのリン酸化と逆相関するなど、分子標的の候補因子と薬効を予測するマーカー候補を抽出することが可能になった。またキナーゼ活性プロファイルは細胞毎に特異性が高く、新既治療法開発には患者の層別化が重要であること、単剤では限界があることが示唆された。本研究で得られたデータは、今後複数の薬剤の組み合わせの選択の際に役立つことが期待される。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Improved phosphoproteomic analysis for phosphosignaling and active-kinome profiling in Matrigel-embedded spheroids and patient-derived organoids2018

    • 著者名/発表者名
      Abe Yuichi、Tada Asa、Isoyama Junko、Nagayama Satoshi、Yao Ryoji、Adachi Jun、Tomonaga Takeshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 11401

    • DOI

      https://doi.org/10.1038/s41598-018-29837-1

    • 査読あり
  • [学会発表] プロテオミクスを駆使したがん最適医療への挑戦2019

    • 著者名/発表者名
      足立淳
    • 学会等名
      第25回日本質量分析学会北海道談話会
    • 招待講演
  • [学会発表] Phosphoproteomics of non-small-cell lung cancer cells treated with erlotinib reveals drug-resistant signatures and potential targets.2018

    • 著者名/発表者名
      J. Adachi, Y. Abe, M. Nagano, J. Isoyama, M. Kishida, T. Tomonaga
    • 学会等名
      THE 22nd INTERNATIONAL MASS SPECTROMETRY CONFERENCE (IMSC) 2018
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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