| 研究課題/領域番号 |
16H06216
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
相馬 洋平 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), グループリーダー(講師相当) (10565518)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | アミロイド / ペプチド / タンパク質 / 凝集 / 阻害剤 / 結晶 / 触媒 / 創薬 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、アミロイド疾患に対する治療法の開発を目指し、アミロイド（Aβ）、タウ、αシヌクレイン（α-Syn）といったアミロイドタンパク質の凝集を抑制するための、革新的、多面的な方法論の開発を行うものである。１）毒性本体に相当するAβオリゴマーは、凝集過程における中間体に相当するため、構造ベースの創薬は不可能である。そこで今回、Aβをはじめとしたアミロイドタンパク質の配列構造から論理的に凝集阻害分子を導く。また、構造ベースでの阻害剤デザインを可能にすべく、有機合成化学の力でAβの毒性オリゴマーの結晶構造を解くことを目標とする。２）体内環境に存在する分子酸素を酸素原子源とし、触媒反応によりAβ、タウ、α-Synを酸素化・無毒化する人工触媒を開発する。高いアミロイドタンパク質選択性を実現し、個体レベルで治療効果を実証することを目標としている。
今回、細胞レベルで機能する凝集阻害剤の同定を目指し、ピリジンーイミダゾールからなるスカフォールド骨格に対して、ファーマコフォアを配置した一連の化合物を合成した。また、化合物の迅速合成を目指したイミダゾールの事前活性化を必要としないクロスカップリング法の開発に成功した。
毒性オリゴマーの結晶構造獲得を目指し、環状ペプチド骨格に導入する酸官能基の種類や数を検討することにより、生理学的条件にて数日間は凝集せず安定なAβ三量体モデル分子の創製に成功した。またこの三量体モデル分子は，Aβの特徴であるβ－シート構造を主体とした高次構造の形成能，および，神経様細胞に対する毒性を喪失していないことがわかった。
近赤外光で活性化可能な光酸素化触媒を開発し、マウスの皮下や脳内においてAβを酸素化することに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Aβに対する低分子凝集阻害剤、毒性Aβオリゴマーの立体構造解析を指向した安定オリゴマーモデル、アミロイド凝集体に対する酸素化触媒のいずれにおいてもリード化合物の改良が着実に進んでいる。特に酸素化触媒に関しては近赤外光を用いたマウス脳内での酸素化に成功しており、順調に研究が進展していると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
細胞レベルで機能する凝集阻害剤の創出を目指し、ピリジンーイミダゾールからなるスカフォールド骨格に対して、ファーマコフォアを配置した化合物を引き続き合成する。特に、酸性官能基などを導入することにより化合物の毒性の軽減を目指す。
安定なAβ三量体モデル分子を用いて結晶化実験を実施する。
酸素化触媒について、水溶性、酸素化活性、アミロイド選択性などのさらなる改良を目指し構造最適化を進める。また、マウス個体内における酸素化Aβの構造、生化学的特性、代謝メカニズムなどについて検討を行う。
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