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ABCG5/G8とNPC1L1はステロールの消化管吸収を制御するトランスポーターとして同定され、互いに逆方向の輸送を担う。申請者の研究から、これらトランスポーターはステロールのみならず様々な脂質・脂溶性栄養素の消化管吸収も制御し、動脈硬化症などの脂質関連疾患の発症に深く関わることが明らかとなってきたが、その全体像の解明には至っていない。そこで本研究は、ABCG5/G8とNPC1L1の生理的基質を網羅的かつ定量的に探索・同定し、両輸送体の活性バランスに基づいた脂質吸収制御メカニズムの体系的理解を目指すこととした。また、同定された新規基質が動脈硬化症の発症・進行に及ぼす影響を明らかにすることで、脂質の体内動態と生理活性を考慮した、病態生理学的に真に影響力の強い新たな治療標的脂質を見出すことも目指している。
研究最終年度の令和元年度は、LDL受容体機能欠損マウスとNPC1L1の遺伝子改変マウス（ノックアウトマウスおよび肝臓特異的トランスジェニックマウス）を掛け合わせて、肝臓および小腸におけるNPC1L1の発現量が異なる新規動脈硬化症モデルマウスを作出し、種々の検討を進めた。その結果、肝臓に発現するNPC1L1は高脂肪食で誘発される脂質異常症および動脈硬化症を増悪させること、さらにその増悪は、小腸NPC1L1依存的であることを新たに見出した。
また、前年度までに見出されていたNPC1L1依存性リポタンパク質が、動脈硬化症の増悪に関わりうる性質を有していることが、血管内皮細胞由来の培養細胞を用いたin vitro実験や動脈硬化症モデルマウスを用いた in vivo実験により明らかとなった。さらに、NPC1L1依存性リポタンパク質を特徴付けるタンパク質成分について、そのノックアウトマウスの作出を完了し、今後のさらなる研究の基盤を整えるに至った。
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