希少免疫疾患のゲノム解析を通した病態解明と治療開発のフレームワークの構築

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06251
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 寺尾 知可史 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (60610459)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 高安動脈炎 / 強皮症 / 再発性多発軟骨炎

研究実績の概要

本年度は高安動脈炎の解析を主に行った。高安動脈炎患者415人と健常者2170人のDNAを用いてIllumina社のHuman Core Exomeアレイを用いて関連を解析した。HLA領域についてはSNP2HLAソフトウェアを用いて詳細な解析を行った。また、高安動脈炎患者219人と健常人3770人を用いて追認解析を行った。
既知のHLA-B、IL12Bに加えて新規で6領域の関連を同定した(p<2.8x10-8)。HLA領域を詳細に検討した結果、HLA-B領域の関連は関連アレル2つをtagする一つの多型で説明可能である可能性が示された。また、新規疾患感受性領域であるNK細胞受容体であるLILRA3の多型はLILRA3の欠失をtagする多型であり、HLA-B*52存在下でのみ高安動脈炎と関連することが示された(epistasis効果)。HLA-B領域の多型はNK細胞のリガンドであるMICBの発現と関連があった。さらに、非HLA関連領域と細胞特異的enhancerのoverlapに関する解析で、NK細胞における重複が最も強く見られた。さらに、全ゲノムの解析結果を用いたpathway解析でもNK細胞pathwayの関連が強く見られた。
強皮症については新規DNA集積を行い、400例ほどの新規DNAを得た。再発性多発軟骨炎についてもDNA集積を継続している。
研究期間全体を通しては、高安動脈炎について世界最大の疾患DNAを集積して新規遺伝子を６つと責任細胞候補を同定し、国際メタ解析によって強皮症の新規遺伝子を2つ同定し日本最大の強皮症DNAを集積、さらに再発性多発軟骨炎の新規HLA関連アレルを同定した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic landscape of interactive effects of HLA-DRB1 alleles on susceptibility to ACPA(+) rheumatoid arthritis and ACPA levels in Japanese population. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Okada Y, Ikari K, Kochi Y, Suzuki A, Ohmura K, Matsuo K, Taniguchi A, Kubo M, Raychaudhuri S, Yamamoto K, Yamanaka H, Kamatani Y, Mimori T, Matsuda F.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 54(12) ページ: 853-858
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104779.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-centromere antibody exhibits specific distribution levels among anti-nuclear antibodies and may characterize a distinct subset in rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto N, Ohmura K, Ikari K, Yano K, Furu M, Yamakawa N, Hashimoto M, Ito H, Fujii T, Murakami K, Nakashima R, Imura Y, Yukawa N, Yoshifuji H, Taniguchi A, Momohara S, Yamanaka H, Matsuda F, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 6911
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07137-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA-DRB1 Analysis Identified a Genetically Unique Subset within Rheumatoid Arthritis and Distinct Genetic Background of Rheumatoid Factor Levels from Anticyclic Citrullinated Peptide Antibodies. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiwa R, Ikari K, Ohmura K, Nakabo S, Matsuo K, Saji H, Yurugi K, Miura Y, Maekawa T, Taniguchi A, Yamanaka H, Matsuda F, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 45(4) ページ: 470-480
  • DOI: 10.3899/jrheum.170363.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-averaged disease activity fits better joint destruction in rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuji H, Yano K, Furu M, Yamakawa N, Ikari K, Hashimoto M, Ito H, Fujii T, Yamamoto W, Ohmura K, Taniguchi A, Momohara S, Matsuda F, Allaart CF, Yamanaka H, Mimori T, Terao C.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7(1) ページ: 5856
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05581-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, Varga J, Kuwana M, Hudson M, Kawaguchi Y, Matucci-Cerinic M, Ohmura K, et al.
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 76(6) ページ: 1150-1158.
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210645.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 高安動脈炎の遺伝疫学的解析による病態解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 全ゲノム関連解析による高安動脈炎の新規関連6領域及びHLAとLILRA3領域の相互作用の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史，吉藤 元，松村 貴由，成瀬 妙子，石井 智徳，小室 一成，木村 彰方，磯部 光章，三森 経世，松田 文彦
  • 学会等名: 第115回日本内科学会講演会
• [学会発表] HLA-Bの9番目のアミノ酸は特定の抗シトルリン化タンパク抗体を有する関節リウマチのサブセットと関連する (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第16回 リウマチ膠原病・よつやセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム疫学的解析を通した希少自己免疫疾患の病態解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 知可史
  • 学会等名: 第4回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演