| 研究課題/領域番号 |
16H06255
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
松元 慎吾 北海道大学, 情報科学研究科, 准教授 (90741041)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | MRI / 核偏極 / 代謝 / 分子イメージング |
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| 研究実績の概要 |
病因となる遺伝子変異の多くは特徴的な代謝変化を伴う。超偏極13C核磁気共鳴画像（MRI）は13C NMR信号を数万倍に励起することで、生体内の代謝反応をリアルタイムに可視化する最先端技術である。非侵襲的な癌転移巣の瞬時診断や、炎症部位の可視化など、その応用性が極めて高い反面、超電導磁石を必要とする13C励起装置の導入費用は数億円にも上る。本課題では、１）水素エネルギーの新社会インフラを活用し、現行装置の10分の1のコストで導入可能な13C励起システムを開発する。この励起装置を用い、２）特異的な代謝変化を指標として、後天的に生じた遺伝子変異の体内分布を非侵襲的に可視化するMRI技術を創出する。
２年目である平成29年度も引き続き、水素分子の核スピン異性体を用いるパラ水素誘起偏極型の13C励起装置の開発を行った。６気圧の高圧水素への対応と、水素噴射口の改良により水素化効率が改善し、[1-13C]ピルビン酸アリルにおいて１万倍の13C NMR信号の励起を達成した。本励起装置構造は2017年10月に特許出願し、今後、企業との共同開発により、まずは前臨床研究用の装置として製品化を進めていく。また、代謝プローブの化学構造から量子統計力学シミュレーションにより励起条件の最適解を理論推定する手法を開発しており、この励起条件を実装することで、更なる偏極率の改善、つまりは超偏極13C MRIの高感度化に繋げていく。
生体内で起こる代謝反応をリアルタイムに計測するには、より高速な撮像シーケンスが求められる。代謝MRIに用いる化学シフトイメージング法の高速化のため、部分フーリエ撮像法および圧縮センシングによるスパース計測データの撮像シーケンスおよび画像再構成法を開発した。デフォルトの撮像と比べ、約３倍の高速化を達成し、本研究成果はH30年9月の日本磁気共鳴医学会にて発表を予定している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1) パラ水素誘起分極型の13C励起装置の開発
水素分子の核スピン異性体であるパラ型の水素ガスを炭素多重結合に付加すると、その付加した水素原子の核スピンの向きが揃い、超偏極の状態となる。この超偏極1Hを持つ分子を「ただ一定速度で流すだけ」で、量子計算により求めた1Hから13Cへの分極移動を誘導する最適な磁場サイクルを受けるフローガイド型の全自動13C励起装置を開発した。1H/13C MRI装置を用いて超偏極13C MRI信号を計測し、13C標識した酢酸アリルおよびピルビン酸アリルにおいて１万倍の信号増幅を確認した。量子統計力学シミュレーションにより更なる励起効率の改善が可能である事を確認しており、今後も引き続き高感度化へ向けて励起装置の改良を進めていく。
2) 遺伝子変異モデル作成と代謝プローブの開発
後天的に変異した遺伝子から作られる異常タンパク質には、変異遺伝子に応じた特徴的な代謝変化をもたらすものが多く存在する。異なる遺伝子変異を持つ３種類の膵管癌モデルの系を作成し、現在、自然発祥と同所移植の２種類の肝臓癌モデルの作成を行っている。代謝プローブ開発においては、パラ水素誘起分極法により約１万倍MRI信号を増幅した13C標識酢酸およびピルビン酸の調整法を確立した。共同研究で進めているミトコンドリア複合体IIの遺伝子変異を標的とするフマル酸前駆体プローブの有機合成経路も固まりつつあり、大量合成でき次第、励起実験も進めていく。
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| 今後の研究の推進方策 |
パラ水素誘起分極法による13C励起装置の基本骨格は完成し、今後は量子統計力学シミュレーションから求めた最適励起条件の実装を進め、13C偏極率を更に3-5倍改善する。励起装置の作業工程は1) パラ水素変換、2) 水素付加反応、3) 1Hから13Cへと分極転移、の３つに分けれ、それぞれのステップを最適化することで、最終的な励起効率の改善に繋げる。十分に最適化したのちに、励起効率とコストの両面から、従来の励起装置との性能比較を行う。不飽和エステル前駆体プローブは、投与前にアルコール側鎖の加水分解プロセスが必要であり、このプロセスも自動化することで、加水分解に伴う偏極率のロスを最小限に抑える。
現行の動的核偏極による13C励起装置が、見たい代謝プローブを直接励起できるのに対し、パラ水素誘起分極法ではパラ水素付加反応により核偏極を誘導すうため、炭素多重結合を持つ前駆体が必要となる。パラ水素誘起分極法に対応した代謝プローブ前駆体の報告はいくつもあるが、その多くは実用性に乏しい。動的核偏極における研究経験を生かし、癌や炎症を標的とする新たな代謝プローブの開発を引き続き進める。病態モデルにおける、変異解析とメタボローム解析の結果が出次第、特定の遺伝子変異の検出に適した代謝経路を選定し、その代謝経路をイメージングするために最適な代謝プローブを設計する。
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