癌幹細胞性維持に関与する腫瘍間質由来ニッチ因子の同定と新規治療戦略の確立

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06257
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 胃癌 / 腫瘍間質 / 慢性炎症 / 癌幹細胞

研究実績の概要

Diffuse-type胃癌は間質との相互作用が強く、腹膜播種やがん性リンパ管症などの切除不能な転移を引き起こしやすい。腫瘍間質に存在する細胞の中でCancer Associated Fibroblasts (CAFs)は、サイトカインや成長因子などの液性因子を分泌し、腫瘍進展・転移に関わる事が報告されている。本研究の目的は、胃癌組織中の間質中に存在する CAFsの遺伝子異常や癌細胞との相互作用に関する重要な分子を最新のゲノム解析テクノロジーを用いて明らかにする事であった。シークエンシングデータの統合解析から得られた候補遺伝子RHBDF2についてgain of function、loss of functionの細胞を構築し機能解析をおこなった。さらに免疫不全マウスへのxenograftモデルによる検証も並行しておこなうことで、生体内での腫瘍形成、浸潤・転移能についても合わせて評価した。胃癌組織における候補遺伝子の発現解析に加えてコホートデータを用いて、網羅的解析から得られた知見の臨床的意義について評価した。胃癌組織の間質中CAFsに依存する新しい胃癌浸潤メカニズムを見出し研究成果を報告している（Ishimoto et.al. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):191-204.）。さらに炎症性サイトカイン刺激をおこなったCAFsの網羅的な遺伝子発現解析の結果から、CAFsは様々な分泌タンパク質や細胞外小胞を産生することを見出している。今後はこれまでの研究結果に基づいて、CAFs由来因子によって引き起こされる胃癌特性の変化、とくに抗がん剤抵抗性などの癌幹細胞性に与える影響について検討を行なっていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画時から現在までDuke-NUS Graduate Medical School Singaporeと熊本大学のそれぞれの研究組織が得意とする研究手法を活かした共同研究を展開する事が出来ている。胃癌組織の間質中CAFs特異的に発現するRHBDF2遺伝子を同定し、CAFsに依存する新しい胃癌浸潤メカニズムを見出し消化器病学のトップジャーナルに研究成果を報告した（Ishimoto et.al. Gastroenterology. 2017 Jul;153(1):191-204.）。現在はCAFsによって引き起こされる治療抵抗性メカニズムについての研究を展開している。また、研究の成果は日本国内の複数の全国学会、北京で開催された国際胃癌学会、アメリカ癌学会総会にて報告をおこなった。

今後の研究の推進方策

これまでの研究結果から、CAFsにおいてTGF-βシグナルを調節しているRHBDF2発現誘導に関わる炎症性サイトカイン(TNFα＋IL-1α＋IL-1β)を同定した。腫瘍炎症環境において、CAFsは様々な分泌タンパク質や細胞外小胞を産生することを見出しており、今後はCAFs由来因子によって引き起こされる胃癌特性の変化、とくに抗がん剤抵抗性などの癌幹細胞性に与える影響について検討を行なっていく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109(2) ページ: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of transforming growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid 5 homolog 2, and ability to induce invasiveness of gastric cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153(1) ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colorectal Cancer stem cells acquire chemoresistance through the upregulation of F-box/WD repeat-containing protein 7 and the consequent degradation of c-Myc. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
  • 雑誌名: Stem Cells. 巻: 35(9) ページ: 2027-2036
  • DOI: 10.1002/stem.2668.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 Expression, Tumor-infiltrating Lymphocytes, and Clinical Outcome in Patients With Surgically Resected Esophageal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi T, Baba Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg. 巻: Dec 4 ページ: In press
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000002616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 promotes oesophageal cancer cell proliferation via metabolic reprogramming and detoxification of reactive oxygen species. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitano Y, Baba Y, Nakagawa S, Miyake K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Yamashita YI, Yoshida N, Watanabe M, Nakao M, Baba H.
  • 雑誌名: J Pathol. 巻: Dec 15 ページ: In press
  • DOI: 10.1002/path.5021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Am J Surg. 巻: Aug 26 ページ: Epub
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.2017.08.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 402 ページ: 9-15
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.05.001.
  • 査読あり
• [学会発表] RHBDF2 in stromal fibroblasts mediates TGF-β signaling and enhances gastric cancer cell invasion via intercellular crosstalk. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Izumi D, Arima K, Baba Y, Watanabe M, Hirakawa K, Baba H.
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a new molecule mediating gastric cancer invasion based on genomic analysis of cancer-associated fibroblasts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Arima K, Izumi D, Baba Y, Hirakawa K, Tan P, Baba H.
  • 学会等名: 12th International gastric cancer congress.
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍炎症環境における間質とのクロストークを介したdiffuse-type胃癌進展機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: JDDW 2017
• [学会発表] Identification of molecular mechanism underlying diffuse-type gastric cancer invasion depending on tumor stroma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Yashiro M, Eto T, Arima K, Izumi D, Baba Y, Hirakawa K, Tan P, Baba H.
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
• [学会発表] 腫瘍間質に依存するびまん性胃癌浸潤分子メカニズムの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 石本 崇胤、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会