癌幹細胞性維持に関与する腫瘍間質由来ニッチ因子の同定と新規治療戦略の確立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06257
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 石本 崇胤 熊本大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00594889)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 胃癌 / 癌関連線維芽細胞 / 腫瘍間質 / 慢性炎症 / 癌幹細胞

研究実績の概要

これまでの研究結果から、Cancer associated fibroblast (CAFs)においてTGF-βシグナルを調節しているRHBDF2発現誘導に関わる炎症性サイトカイン(TNFα＋IL-1α＋IL-1β)を同定した。本年度の解析により腫瘍炎症環境において、CAFsは様々な分泌タンパク質や細胞外小胞 (Extracellular vesicles: EVs)を産生することを見出しCAFs由来因子によって引き起こされる胃癌特性の変化、とくに抗がん剤抵抗性などの癌幹細胞性に与える影響について検討を行った。具体的にはCAFsが分泌するEVsの網羅的なプロテオミクスをおこなった結果、CAFs-EVsに特異的に含有されるAnnexin family proteinによる胃癌細胞の顕著な抗癌剤抵抗性の新しい分子メカニズムを見出した。さらに免疫不全マウスへの胃癌細胞とCAFsの腹腔内移植による腹膜播種結節モデルにおいてCAFsとの共移植により腫瘍・転移形成が促進されることを確認している。CAF由来エクソソームが生体レベルで抗がん剤抵抗性を引き起こすのか、同マウスモデルを用いてin vivoでの検討を行う予定である。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] PD‐L1 expression enhancement by infiltrating macrophage‐derived tumor necrosis factor‐α leads to poor pancreatic cancer prognosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Masayo、Imai Katsunori、Ishimoto Takatsugu、Komohara Yoshihiro、Yamashita Yo‐ichi、Nakagawa Shigeki、Umezaki Naoki、Yamao Takanobu、Kitano Yuki、Miyata Tatsunori、Arima Kota、Okabe Hirohisa、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Ishiko Takatoshi、Hirota Masahiko、Baba Hideo
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 320 ページ: 310
  • DOI: 10.1111/cas.13874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas (2018)
  • 著者名/発表者名: Arima Kota、Ohmuraya Masaki、Miyake Keisuke、Koiwa Mayu、Uchihara Tomoyuki、Izumi Daisuke、Gao Feng、Yonemura Atsuko、Bu Luke、Okabe Hirohisa、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Baba Yoshifumi、Chikamoto Akira、Yamashita Yo-ichi、Furukawa Toru、Araki Kimi、Baba Hideo、Ishimoto Takatsugu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 ページ: 1211～1224
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0510-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression (2018)
  • 著者名/発表者名: 5.Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 245 ページ: 445～455
  • DOI: 10.1002/path.5098
  • 査読あり
• [学会発表] Extracellular vesicles from cancer associated fibroblasts induce drug resistance via integrinβ1/FAK signaling in gastric cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Takatsugu Ishimoto、Tomoyuki Uchihara, Keisuke Miyake, Atsuko Yonemura, Tadahito Yasuda, Rumi Itoyama, Masaaki Iwatsuki, Yoshifumi Baba, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍間質に依存するdiffuse-type胃がん浸潤性増殖機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.石本崇胤、三宅慧輔、伊東山瑠美、内原智幸、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Expansion of pancreatic cancer stem-like cells through PGE2 accumulation in inflammatory environment (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Takatsugu Ishimoto, Kota Arima,Luke Bu,Tomoyuki Uchihara,Keisuke Miyake,Tsugio Eto,Rumi Itoyama,Hideo Baba
  • 学会等名: AACR annual meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 腫瘍炎症環境において間質に依存する胃癌進展の分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.石本崇胤、三宅慧輔、八代正和、内原智幸、有馬浩太、泉大輔、岩槻政晃、馬場祥史、渡邊雅之、Patrick Tan、馬場秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会