食道胃接合部腺癌におけるKRAS遺伝子増幅の意義とその悪性化メカニズムの解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06259
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 今村 裕 公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 副医長 (70583045)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: KRAS / 遺伝子増幅 / 食道胃接合部腺癌 / 胃癌 / 食道癌

研究実績の概要

昨年に引き続き、KRAS遺伝子増幅を有する細胞株を用いて実験を進めた。MEK阻害剤を加えた実験系において、①KRAS遺伝子変異なし/増幅なしの細胞株、②KRAS遺伝子変増幅ありの細胞株、③KRAS遺伝子変異ありの細胞株を比較検討したところ、②においてのみアポトーシスが誘導されなかった。昨年度に引き続き、②を用いてMEK阻害加え経時的にGDP-RAS(不活化型)とGTP-RAS（活性化型）の割合を検出したところ②の細胞株のみが活性化型であるGTP-RASの割合が増大していることを突き止めた。昨年度の仮説通り、GDP-RASとGTP-RASの変換酵素GEFの一つであるSOSとその活性化を誘導するSHP2の阻害によりMEK阻害（GSK1120212）下でのKRAS遺伝子増幅細胞の増殖活性を抑制できるかどうかを確認することとした。KRAS遺伝子増幅を有する細胞株と、患者由来xenograftモデルを用い、shSOSもしくはSHP099（SHP2阻害剤）でも、GSK1120212投与下で強力な腫瘍増殖抑制効果を有することが確認できた。さらにこのような変化はKRAS遺伝子変異細胞株を用いたモデルでは確認できず、KRAS遺伝子増幅モデルに特有であることを確認した。つまり、KRAS遺伝子増幅の癌細胞では、通常状態では下流のMEKタンパクがSOSやSHP2にネガティブフィードバックをかけており、この状態では不活化型であるGDP結合RASの割合が多く細胞増殖に大きな変化を与えない。しかしながら、MEK阻害下ではそのフィードバックが外れ、SOSやSHP2が活性化することで不活化型GDP-RASから活性化型であるGTP-RASの割合が増加し、その結果腫瘍は増大に傾く。上記の内容はNat Med. 2018 Oct;24(10):1627.に報告済である。また同時に、肺がんのクリゾチニブ耐性の原因としてKRAS遺伝子増幅が関与していることも併せて報告した。Clin Cancer Res. 2018 Dec 1;24(23):5963-5976.

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recent Incidence Trend of Surgically Resected Esophagogastric Junction Adenocarcinoma and Microsatellite Instability Status in Japanese Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Watanabe M, Toihata T, Takamatsu M, Kawachi H, Haraguchi I, Ogata Y, Yoshida N, Saeki H, Oki E, Taguchi K, Yamamoto M, Morita M, Mine S, Hiki N, Baba H, Sano T
  • 雑誌名: Digestion 巻: 99 ページ: 6～13
  • DOI: 10.1159/000494406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting wild-type KRAS-amplified gastroesophageal cancer through combined MEK and SHP2 inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Wong GS, Watanabe M(34番目), Imamura Y(36番目), Bass AJ (34人省略)
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 24 ページ: 968～977
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0022-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Amplification of Wild-type KRAS Imparts Resistance to Crizotinib in MET Exon 14 Mutant Non?Small Cell Lung Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Bahcall M, Awad MM, Sholl LM, Wilson FH, Xu M, Wang S, Palakurthi S, Choi J, Ivanova E, Leonardi GC, Ulrich BC, Paweletz CP, Kirschmeier PT, Watanabe M, Baba H, Nishino M, Nagy RJ, Lanman RB, Capelletti M, Chambers ES, Redig AJ, VanderLaan PA, Costa DB, Imamura Y, Janne PA
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 24 ページ: 5963～5976
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-0876
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] MSI-low is an intermediate type between MSI-high and MSS in esophagogastric junction adenocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imamura Y, Toihata T, Takamatsu M, Tanaka N, Mine S, Mori S, Oki E, Morita M, Baba H, Sano T, Watanabe M
  • 学会等名: Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 食道胃接合部腺癌の腫瘍占居別molecular statusの特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今村裕、問端輔、峯真司、比企直樹、沖英次、森田勝、前原喜彦、馬場秀夫、佐野武、渡邊雅之
  • 学会等名: 第73回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] Significance of Tumor-infiltrating CD8+and FOXP3+ T cells in esophagogastricjunction adenocarcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: 問端輔、今村裕、上月亮太郎、岡村明彦、湯田匡美、峯真司、比企直樹、佐野武、渡邊雅之
  • 学会等名: 第72回日本食道学会学術集会