変形性関節症の治療標的を目指した軟骨細胞メカノトランスダクション機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06263
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 小川 寛恭 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 特任助教 (70464104)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 変形性膝関節症 / 運動刺激 / マトリックスメタロプロテアーゼ / 軟骨代謝 / 病態修飾性変形性関節症治療薬

研究実績の概要

本研究では、運動刺激は軟骨細胞において細胞外adenosineシグナル経路を介してMMP13の発現を制御していること明らかにした。軟骨細胞に運動刺激を与えるとMMP13の発現が上昇するが、運動刺激によって細胞外ATPが増加し、その細胞外ATPがその分解酵素によってadenosineに分解され、この細胞外adenosineがMMP13発現を促進していることを明らかにした。細胞外adenosine受容体であるA2B受容体はGタンパク質(Gq)結合受容体であることからPI3K/Ca++/Calmodulin/PKCシグナル経路を活性化すると推測され、現在、カルシウムシグナルに焦点を絞り研究を継続している。
一方、炎症性サイトカインも同様にカルシウムシグナル活性化を介してMMP13を発現する。我々は、運動刺激及びサイトカインによるMMP13発現上昇に共通したシグナル経路を明らかにするためにドラッグライブラリーを使用したハイスループットスクリーニングでサイトカイン誘発性MMP13発現を抑制する低分子化合物を同定した。このような化合物は、運動刺激FFSSによるMMP13発現の上昇も抑制することから、サイトカイン誘発性MMP13と運動刺激によるMMP13発現上昇を引き起こすシグナル経路はクロストークしていることが強く示唆された。また、同定した化合物の中でも痛風治療薬コルヒチンに着目し、コルヒチンによるMMP13発現抑制メカニズムを解明した。コルヒチンは微小管に結合する化合物であることからサイトカイン(IL-1b,TNF-a)の新しいMMP13発現を制御する新しいシグナル経路を明らかにした。さらに、コルヒチンを外傷性変形性関節症マウスモデルに経口投与すると軟骨変性を抑制したことから、コルヒチンは変形性関節症治療薬の候補となり得ることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Radiographic characteristics of the hip joint in skeletally mature patients with multiple hereditary exostoses (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kazu、Ogawa Hiroyasu、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Skeletal Radiology 巻: online ahead of print ページ: 1
  • DOI: 10.1007/s00256-020-03482-0
• [雑誌論文] Differences in patient-reported outcomes between medial opening-wedge high tibial osteotomy and total knee arthroplasty (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kazu、Ogawa Hiroyasu、Yoshioka Hiroki、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Surgery 巻: 28(1) ページ: 1-7
  • DOI: 10.1177/2309499019895636
• [雑誌論文] Periarticular injection of tranexamic acid promotes early recovery of the range of knee motion after total knee arthroplasty (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirose Hitoshi、Ogawa Hiroyasu、Matsumoto Kazu、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Surgery 巻: 27(3) ページ: 1-6
  • DOI: 10.1177/2309499019864693
• [雑誌論文] Effect of increased posterior tibial slope on the anterior cruciate ligament status in medial open wedge high tibial osteotomy in an uninjured ACL population (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Hiroyasu、Matsumoto Kazu、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Orthopaedics & Traumatology: Surgery & Research 巻: 105 ページ: 1085～1091
  • DOI: 10.1016/j.otsr.2019.05.003
• [雑誌論文] ACL degeneration after an excessive increase in the medial proximal tibial angle with medial open wedge high tibial osteotomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Hiroyasu、Matsumoto Kazu、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: 27 ページ: 3374～3380
  • DOI: 10.1007/s00167-019-05354-0
• [雑誌論文] Distal tibial tubercle osteotomy is superior to the proximal one for progression of patellofemoral osteoarthritis in medial opening wedge high tibial osteotomy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Hiroyasu、Matsumoto Kazu、Yoshioka Hiroki、Sengoku Masaya、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: online ahead of print ページ: 1
  • DOI: 10.1007/s00167-019-05836-1
• [雑誌論文] Arthroscopic repair of horizontal cleavage meniscus tears provides good clinical outcomes in spite of poor meniscus healing (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Hiroyasu、Matsumoto Kazu、Sengoku Masaya、Yoshioka Hiroki、Akiyama Haruhiko
  • 雑誌名: Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy 巻: online ahead of print ページ: 1
  • DOI: 10.1007/s00167-019-05782-y
• [学会発表] DMOADsを目指して：コルヒチン“微小管形成阻害薬”の軟骨変性抑制効果とその作用メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川 寛恭
  • 学会等名: 第33回日本軟骨代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] メカノトランスダクションの解明から病態修飾性変形性関節症治療薬の開発へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 寛恭
  • 学会等名: 第92回日本整形外科学会学術総会
  • 招待講演
• [産業財産権] ＭＭＰ１３発現抑制剤及びそれを利用した変形性関節症治療薬 (2018)
  • 発明者名: 小川 寛恭 竹内 健太郎
  • 権利者名: 小川 寛恭 竹内 健太郎
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: P180014804