内因性Del-1分子に着目した炎症制御のメカニズム解析と応用研究

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06272
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究准教授 (50625168)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 抗炎症物質 / Del-1 / トランスレーショナルリサーチ / 骨免疫学 / 骨代謝学 / 歯周病 / 歯周治療学 / マクロライド改変体

研究実績の概要

本申請研究では，歯と歯の周りを構成する組織の破壊と骨の吸収を特徴とする歯周炎に対し，内因性の抗炎症分子Del-1（Developmental endothelial locus-1）を応用するために，Del-1の生体作用機構を明らかにし，歯周炎の病態憎悪への影響を検索した．
3カ年の最終年度研究計画推進により，Del-1はドメイン依存的に抗炎症作用と骨吸収抑制作用をもつことを明らかにした．すなわち，血管内皮細胞から産生されたDel-1は骨を溶かす機能を持つ細胞である破骨細胞の表面に存在するインテグリン受容体Mac-1とavb3以外にもチロシンキナーゼ受容体であるRor2に拮抗的に作用することが解明された．次に，Del-1を生体内で調節が可能かどうかを検索した．Del-1は加齢とともに減少する．さらに性差が存在し，男性に多く，女性に少ない傾向が認められる．これは，女性に多く認められるリウマチ性関節炎や骨粗鬆症にDel-1が関連している可能性が考えられる．Del-1を自律的に生体に誘導できることができれば，自然におきる炎症（自然炎症）や骨疾患，ロコモへの対策の一つをなり得る．そこで，様々な薬剤を試したところ，ホルモン剤（DHEA：デヒドロエピアンドステロン）の他にマクロライド系抗菌薬においてDel-1が誘導されることを新規に明らかにした．さらに同抗菌薬は，炎症によって発現が減少したDel-1を補完する働きがあることも明らかになった．つまり，マクロライド系抗菌薬が持つとされていた免疫調節作用の一つの作用機序としてDel-1の存在が考えられる．さらに，本申請研究によりDel-1誘導に対して血管内皮細胞の表面作用受容体が同定された（Trka受容体）．以上のことから，抗炎症と骨吸収抑制機能をもつDel-1を，減少した生体内で安全な薬剤によって誘導することで治療へ行かせる可能性を見出した．

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ドレスデン工科大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: ドレスデン工科大学
• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: カロリンスカ研究所
• [国際共同研究] ペンシルベニア大学/ハーバード大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ペンシルベニア大学/ハーバード大学
• [国際共同研究] マニラ中央大学/SICONBREK(フィリピン)
  • 国名: フィリピン
  • 外国機関名: マニラ中央大学/SICONBREK
• [国際共同研究] アテネ大学(ギリシャ)
  • 国名: ギリシャ
  • 外国機関名: アテネ大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] Complement-Dependent Mechanisms and Interventions in Periodontal Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hajishengallis G, Kajikawa T, Hajishengallis E, Maekawa T, Reis ES, Mastellos DC, Yancopoulou D, Hasturk H, Lambris JD
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aggregatibacter actinomycetemcomitans induces detachment and death of human gingival epithelial cells and fibroblasts via elastase release following leukotoxin‐dependent neutrophil lysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi T, Domon H, Maekawa T, Nagai K, Tamura H, Takahashi N, Yonezawa D, Miyoshi T, Yoshida A, Tabeta K, Terao Y
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptides from rice endosperm protein restrain periodontal bone loss in mouse model of periodontitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura H, Maekawa T, Domon H, Hiyoshi T, Yonezawa D, Nagai K, Ochiai A, Taniguchi M, Tabeta K, Maeda T, Terao Y
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 98 ページ: 132～139
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2018.11.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunization with pneumococcal elongation factor Tu enhances serotype-independent protection against Streptococcus pneumoniae infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Domon H, Maekawa T, Hiyoshi T, Tamura H, Yonezawa D, Habuka R, Saitoh A, Terao Y
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 ページ: 160～168
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children with acute otitis media in Japan from 2014 to 2017 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Kimura O, Domon H, Maekawa T, Yonezawa D, Terao Y
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 ページ: 229～232
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of Macrolide-Induced Inhibition of Pneumolysin Release Involves Impairment of Autolysin Release in Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Maekawa T, Yonezawa D, Nagai K, Oda M, Yanagihara K, Terao Y
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 62 ページ: -
  • DOI: 10.1128/AAC.00161-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gingival Exudatome Dynamics Implicate Inhibition of the Alternative Complement Pathway in the Protective Action of the C3 Inhibitor Cp40 in Nonhuman Primate Periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Bostanci N, Bao K, Li X, Maekawa T, Grossmann J, Panse C, Briones RA, Resuello RRG, Tuplano JV, Garcia CAG, Reis ES, Lambris JD, Hajishengallis G
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 17 ページ: 3153～3175
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.8b00263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil Elastase Subverts the Immune Response by Cleaving Toll-Like Receptors and Cytokines in Pneumococcal Pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Nagai K, Maekawa T, Oda M, Yonezawa D, Takeda W, Hiyoshi T, Tamura H, Yamaguchi M, Kawabata S, Terao Y
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A bacterial metabolite ameliorates periodontal pathogen-induced gingival epithelial barrier disruption via GPR40 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Takahashi N, Matsuda Y, Sato K, Yokoji M, Sulijaya B, Maekawa T, Ushiki T, Mikami Y, Hayatsu M, Mizutani Y, Kishino S, Ogawa J, Arita M, Tabeta K, Maeda T, Yamazaki K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27408-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Genetic and Intervention Studies Implicating Keystone Pathogens and Del-1 as Major Targets for the Treatment of Periodontitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: International Collaborative Symposium on Development of Human Resources in Practical Oral Health and Treatment, Phuket, Thailand
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis, rheumatoid arthritis and pneumonia of non-human primates (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: 6th Symposium of the Smart-Aging Research Center, Tohoku University
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会ウインターセミナー，軽井沢
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子による炎症性骨破壊―歯周病とリウマチ―の治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会，福岡
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: Niigata U-CU Seminar in Periodontal Research. Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Domon H, Kobayashi Y, Nagai K, Yonezawa D, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G
  • 学会等名: 96th General Session & Exhibition of the IADR, London, England
  • 国際学会
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kobayashi Y, Domon H, Tamura H, Hiyoshi T, Maeda T, Terao Y, Hajishengallis G
  • 学会等名: ASBMR 2018 Annual Meeting, Montreal, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，小林泰浩，土門久哲，田村 光，日吉 巧，永井康介，寺尾 豊，前田健康
  • 学会等名: 第４回日本骨免疫学会，沖縄
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 秋季日本歯周病学会学術大会，大阪
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第25回マクロライド新作用研究会，東京
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 高度口腔機能教育研究センター
  • URL: http://www.caos-niigata-univ.net/