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2016 年度 実績報告書

自閉症の生物学的統合研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H06316
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

内匠 透  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, シニアチームリーダー (00222092)

研究期間 (年度) 2016-05-31 – 2021-03-31
キーワード自閉症 / コピー数多型 / 細胞モデル / 神経回路 / 脳腸連関
研究実績の概要

自閉症は社会性の障害に代表される発達障害である。遺伝的寄与が高いが環境要因の関与も否定できない多因子複合性の疾患で、その病態解明は未だ断片的である。本研究では、細胞・シナプス(自閉症細胞モデルの開発)、回路・行動(社会性行動異常の神経回路の解明)、さらには環境要因(脳腸連関による脳発達障害)レベルで、それぞれの最先端技術を導入した方法論を取り入れ多面的に解析するとともに、それらの結果を連関、統合する事により、複雑な自閉症の病態解明に迫る。自閉症の生物学的研究として、本成果は新規診断・治療法開発への基盤は勿論、正常の社会脳発達の理解に貢献する事が期待される。
我々はヒト染色体15q11-13重複モデルマウスを自閉症モデルマウスとして報告したが、本マウスは社会性行動異常を示すだけでなく、脳内セロトニン量の減少を示した。本モデルマウスにおいて、セロトニン神経の起始核である縫線核の活動低下、またセロトニン神経の投射先である大脳皮質体性感覚野における感覚刺激応答異常を見いだした。大脳皮質体性感覚野では、抑制性シナプスが減少し、また電気的に抑制性入力が減少していた。抑制性入力の減少が、シグナルノイズ比を悪化させ、感覚情報のチューニング機能の障害をもたらすことが示唆された。また本モデルマウスの発達期のセロトニンの減少を補充するために、発達期にSSRIを投与したところ、縫線核のセロトニン神経の興奮性入力や体性感覚野の抑制性入力の改善みられ、脳内セロトニン量が回復した。さらに本セロトニン補充療法により、社会性行動異常の回復もみられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞・シナプスレベルでの研究では、自閉症CNV細胞ライブラリーの構築が順調に進み、細胞分化系の構築も完了した。
回路・行動レベルでの研究では、in vivo自由行動下での社会行動中の神経活動計測に関して、マイクロエンドスコープによる神経活動計測に成功した。
環境要因レベルでの研究では、自閉症モデルマウスにおける抗生物質投与前後のメタゲノム解析を行った。

今後の研究の推進方策

細胞・シナプスレベルでの研究では、自閉症コピー数多型(CNV)データベースの構築を完成する。
回路・行動レベルでの研究では、in vivo自由行動下での社会行動中の神経活動計測に関して、計測した神経活動と行動との関連解析を行う。
環境要因レベルでの研究では、自閉症モデルマウスにおける抗生物質投与前後のメタゲノム解析と行動との関連解析を行う。

  • 研究成果

    (40件)

すべて 2017 2016 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 8件、 査読あり 14件、 謝辞記載あり 3件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 6件、 招待講演 8件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] Brown University(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Brown University
  • [国際共同研究] Insitute Pasteur(France)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      Insitute Pasteur
  • [雑誌論文] Unusual semi-extractability as a hallmark of nuclear body-associated architectural noncoding RNAs.2017

    • 著者名/発表者名
      Chujo T, Yamazaki T, Kawaguchi T, Kurosaka S, Takumi T, Nakagawa S, Hirose T
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 36 ページ: 1447-1462

    • DOI

      10.15252/embj.201695848

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Behavioral and neuroanatomical analyses in a genetic mouse model of 2q13 duplication.2017

    • 著者名/発表者名
      Kishimoto K, Nomura J, Ellegood J, Fukumoto K, Lerch JP, Moreno-De-Luca D, Bourgeron T, Tamada K, Takumi T.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 22 ページ: 508-517

    • DOI

      10.1111/gtc.12487

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Rodent models of genetic and chromosomal variations in psychiatric disorders.2017

    • 著者名/発表者名
      Nomura J, Kannan G, Takumi T
    • 雑誌名

      Psychiatry Clin Neurosci

      巻: 71 ページ: 508-517

    • DOI

      10.1111/pcn.12524

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Distinct Defects in Spine Formation or Pruning in Two Gene Duplication Mouse Models of Autism.2017

    • 著者名/発表者名
      Wang M, Li H, Takumi T, Qiu Z, Xu X, Yu X, Bian WJ
    • 雑誌名

      Neurosci Bull

      巻: 33 ページ: 143-152

    • DOI

      10.1007/s12264-017-0111-8

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] CHRONO integrates behavioral stress and epigenetic control of metabolism.2017

    • 著者名/発表者名
      Hatanaka F, Takumi T
    • 雑誌名

      Ann Med

      巻: 49 ページ: 352-356

    • DOI

      10.1080/07853890.2016.1276301

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Network Dynamics Mediate Circadian Clock Plasticity.2017

    • 著者名/発表者名
      Azzi A, Evans JA, Leise T, Myung J, Takumi T, Davidson AJ, Brown SA
    • 雑誌名

      Neuron

      巻: 93 ページ: 441-450

    • DOI

      10.1016/j.neuron.2016.12.022

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ror2 signaling regulates Golgi structure and transport through IFT20 for tumor invasiveness.2017

    • 著者名/発表者名
      Nishita M, Park SY, Nishio T, Kamizaki K, Wang Z, Tamada K, Takumi T, Hashimoto R, Otani H, Pazour GJ, Hsu VW, Minami Y
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 ページ: 1

    • DOI

      10.1038/s41598-016-0028-x

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked autism symptoms in 15q11-13 CNV mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakai N, Nagano M, Saitow F, Watanabe Y, Kawamura Y, Kawamoto A, Tamada K, Mizuma H, Onoe H, Watanabe Y, Monai H, Hirase H, Nakatani J, Inagaki H, Kawada T, Miyazaki T, Watanabe M, Sato Y, Okabe S, Kitamura K, Kano M, Hashimoto K, Suzuki H, Takumi T
    • 雑誌名

      Sci Adv

      巻: - ページ: in press

    • DOI

      -

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Translocated in liposarcoma regulates the distribution and function of mammalian enabled, a modulator of actin dynamics2016

    • 著者名/発表者名
      Sugiura T, Matsuda S, Kurosaka S, Nakai N, Fukumoto K, Takahashi T, Maruyama H, Imaizumi K, Matsumoto M, Takumi T
    • 雑誌名

      FEBS J

      巻: 283 ページ: 1475-1487

    • DOI

      10.1111/febs.13685

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Regulation of membrane KCNQ1/KCNE1 channel density by sphingomyelin synthase 1.2016

    • 著者名/発表者名
      Wu M, Takemoto M, Taniguchi M, Takumi T, Okazaki T, Song WJ
    • 雑誌名

      Am J Physiol Cell Physiol

      巻: 311 ページ: C15-23

    • DOI

      10.1152/ajpcell.00272.2015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CHD8 haploinsufficiency results in autistic-like phenotypes in mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Katayama Y, Nishiyama M, Shoji H, Ohkawa Y, Kawamura A, Sato T, Suyama M, Takumi T, Miyakawa T, Nakayama KI
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 537 ページ: 675-679

    • DOI

      10.1038/nature19357

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural, super-resolution microscopy analysis of paraspeckle nuclear body organization.2016

    • 著者名/発表者名
      West JA, Mito M, Kurosaka S, Takumi T, Tanegashima C, Chujo T, Yanaka K, Kingston RE, Hirose T, Bond C, Fox A, Nakagawa S
    • 雑誌名

      J Cell Biol

      巻: 214 ページ: 817-830

    • DOI

      10.1083/jcb.201601071

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Exome sequencing in the knockin mice generated using the CRISPR/Cas system.2016

    • 著者名/発表者名
      Nakajima K, Kazuno AA, Kelsoe J, Nakanishi M, Takumi T, Kato T
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 ページ: 34703

    • DOI

      10.1038/srep34703

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice.2016

    • 著者名/発表者名
      Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks GG, Hattori N, Shimogori T, Nukina N
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 6 ページ: 35236

    • DOI

      10.1038/srep35236

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 睡眠・リズム・気分2017

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第122回日本解剖学会全国学術集会
    • 発表場所
      長崎大学坂本キャンパス、長崎
    • 年月日
      2017-03-29
    • 招待講演
  • [学会発表] Necdin regulates spine dynamics in 15q duplication mode mice2017

    • 著者名/発表者名
      戸谷豪、福本景太、玉田紘太、田中慎二、三澤日出巳、岡部繁男、内匠透
    • 学会等名
      第122回日本解剖学会全国学術集会
    • 発表場所
      長崎大学坂本キャンパス、長崎
    • 年月日
      2017-03-28
    • 招待講演
  • [学会発表] Abnormal synapse dynamics in mouse models for autism spectrum disorders2017

    • 著者名/発表者名
      Shinji Tanaka, Masaaki Isshiki, Risa Iguchi, Shinji Urata, Shunsuke Mizutani, Toshihiko Kuriu, Katsuhiko Tabuchi, Toru Takumi, Shigeo Okabe
    • 学会等名
      第122回日本解剖学会全国学術集会
    • 発表場所
      長崎大学坂本キャンパス、長崎
    • 年月日
      2017-03-28
    • 招待講演
  • [学会発表] アンジェルマン症候群モデルマウスの大脳皮質におけるRNA-seq解析2016

    • 著者名/発表者名
      六峰弘晃、二階堂愛、三澤日出巳、内匠透
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [学会発表] Remarkable semi-extractability as a hallmark of architectural long noncoding RNAs associated with nuclear bodies2016

    • 著者名/発表者名
      Tomohiro Yamazaki, Tetsuya Kawaguchi, Satoshi Kurosaka, Toru Takumi, Shinichi Nakagawa, Tetsuro Hirose
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-11-30 – 2016-12-02
  • [学会発表] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる2016

    • 著者名/発表者名
      片山雄太、西山正章、昌子浩孝、大川恭行、川村敦生、佐藤哲也、須山幹太、内匠透、宮川剛、中山敬一
    • 学会等名
      第39回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-11-30
    • 招待講演
  • [学会発表] Deficits in cerebellar synapse and circuit function in an autism mouse model for the human 15q11-13 duplication2016

    • 著者名/発表者名
      Dana H Simmons, Claire Piochon, Toru Takumi, Christian Hansel
    • 学会等名
      Neuroscience 2016
    • 発表場所
      San Diego, CA, USA
    • 年月日
      2016-11-12 – 2016-11-16
    • 国際学会
  • [学会発表] Neonatal fluoxetine restores sociability in a mouse model of autism2016

    • 著者名/発表者名
      M Nagano, F. Saitow, T. Takumi, H. Suzuki
    • 学会等名
      29th ECNP Congress
    • 発表場所
      Vienna, Austria
    • 年月日
      2016-09-17 – 2016-09-20
    • 国際学会
  • [学会発表] Copy number variation models with autism2016

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      14th Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry
    • 発表場所
      Kuala Lumpur, Malaysia
    • 年月日
      2016-08-29
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] A study on visual perception of 6-8 month old infants with high-risk of ASD2016

    • 著者名/発表者名
      Miho Yoshimoto, Hifumi Tsubokura, Nobu Shirai, Makoto Miyatani, Toru Takumi
    • 学会等名
      31st International Congress of Psychology
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-24 – 2016-07-29
    • 国際学会
  • [学会発表] Modeling autism2016

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-22
    • 招待講演
  • [学会発表] Homozygotes of model mice for human chromosome 15q11-q13 duplication show severe developmental abnormalities2016

    • 著者名/発表者名
      Jin Nakatani, Natsu Koyama, Seiji Hitoshi, Toru Takumi, Tomoko Kato, Ikuo Tooyama, Akihiko Shiino, Shigehiro Morikawa, Toshiro Inubushi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] Neurobehavioral abnormalities in a mouse model for huma 15q25.2-25.3 deletion2016

    • 著者名/発表者名
      Jun Nomura, Akifumi Kanda, Yusuke Sotomaru, Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] Dosage-dependent cognitive dysfunctions in a genetic mouse model of 2q13 (Nphp1) duplication2016

    • 著者名/発表者名
      Keiko Kishimoto, Jun Nomura, Kota Tamada, Thomas Bourgeron, Mereno Du Luca Daniel, Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] Calcium imaging of insular cortex during social interaction in freely moving mice2016

    • 著者名/発表者名
      Nobuo Kunori, Hiromi Monai, Youichi Iwai, Hajime Hirase, Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] Identification and functional characterization of a novel Neuroligin1 variant in autism spectrum disorder2016

    • 著者名/発表者名
      Moe Nakanishi, Jun Nomura, Xiaoxi Liu, Takashi Arai, Eiki Takahashi, Maja Bucan, Li Zhou, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] A virtual reality paradigm for testing social interaction in head-fixed mice2016

    • 著者名/発表者名
      Nobuhiro Nakai, Masaaki Sato, Yasunori Hayashi, Toru Takumi
    • 学会等名
      第39回日本神経科学大会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜、横浜
    • 年月日
      2016-07-20 – 2016-07-22
  • [学会発表] Phenotypic analysis of a mouse model for 15q25.2-25.3 deletion syndrome2016

    • 著者名/発表者名
      Jun Nomura, Akifumi Kanda, Yusuke Sotomaru, Toru Takumui
    • 学会等名
      30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • 発表場所
      Seoul, South Korea
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-05
    • 国際学会
  • [学会発表] A novel mutation associated autism in Neuroligin12016

    • 著者名/発表者名
      Moe Nakanishi, Takashi Arai, Maja Bucan, Xiao Ji, Xiaoxi Liu, Jun Nomura, Eiki Takahashi, Toru Takumi
    • 学会等名
      30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • 発表場所
      Seoul, South Korea
    • 年月日
      2016-07-03 – 2016-07-05
    • 国際学会
  • [学会発表] 発達障害と相関する新規CNV(15q25.2-25.3)動物モデルの開発2016

    • 著者名/発表者名
      野村淳、神田暁史、外丸祐介、内匠透
    • 学会等名
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • 発表場所
      Seoul, South Korea
    • 年月日
      2016-07-02 – 2016-07-03
  • [学会発表] Neuroligin1における自閉症関連変異の同定と機能解析2016

    • 著者名/発表者名
      仲西萌絵、野村淳、Xiaoxi Liu、Maja Bucan、高橋英機、阿部学、li Zhou、崎村健司、内匠透
    • 学会等名
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • 発表場所
      Seoul, South Korea
    • 年月日
      2016-07-02 – 2016-07-03
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症の生物学的理解2016

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第46回日本神経精神薬理学会年会
    • 発表場所
      Seoul, South Korea
    • 年月日
      2016-07-02
    • 招待講演
  • [学会発表] 発達障害の生物学的理解2016

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      第58回日本小児神経学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル新宿、東京
    • 年月日
      2016-06-03
    • 招待講演
  • [図書] 発達障害白書2017年版2016

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 総ページ数
      200
    • 出版者
      明石書店

URL: 

公開日: 2018-01-16   更新日: 2022-01-28  

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