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2017 年度 実績報告書

自閉症の生物学的統合研究

研究課題

研究課題/領域番号 16H06316
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

内匠 透  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)

研究期間 (年度) 2016-05-31 – 2021-03-31
キーワード自閉症 / コピー数多型 / 細胞モデル / 神経回路 / 脳腸連関
研究実績の概要

自閉症は社会性の障害に代表される発達障害である。遺伝的寄与が高いが環境要因の関与も否定できない多因子複合性の疾患で、その病態解明は未だ断片的である。本研究では、細胞・シナプス(自閉症細胞モデルの開発)、回路・行動(社会性行動異常の神経回路の解明)、さらには環境要因(脳腸連関による脳発達障害)レベルで、それぞれの最先端技術を導入した方法論を取り入れ多面的に解析するとともに、それらの結果を連関、統合する事により、複雑な自閉症の病態解明に迫る。自閉症の生物学的研究として、本成果は新規診断・治療法開発への基盤は勿論、正常の社会脳発達の理解に貢献する事が期待される。
ヒトコピー数多型(CNV, copy number variation)染色体15q11-13重複のマウスモデル(Dup15q)を用いて、縫線核におけるセロトニン神経の活動低下と大脳皮質体性感覚野における興奮性・抑制性神経のアンバランスを見出した。また発達期のセロトニン補充療法により、これらの神経化学的、生理学的異常や社会性行動異常を回復させることができた。このことは発達期のセロトニンが生後の行動の決定に重要であることを示している。
自閉症患者の全エクソームシーケンスの結果から、Neuroligin1の新たな自閉症変異を同定し、その細胞レベルでの機能以上を明らかにした。またその自閉症変異モデルマウスを作製し、行動解析の結果、社会性行動異常を見出した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

CRISPR/Cas9系を用いた「次世代」染色体工学的手法を用いて、ヒトコピー数多型(CNV, copy number variation)に相当するマウスCNVを有するマウスES(embryonic stem,多能性幹)細胞モデルの構築を継続してきたが、モデル細胞総数が60を超えた。また、ES細胞から神経細胞への分化プロトコールを確立し、現在トランスクリプトーム解析、形態学的解析、生理学的解析を行っている。
バーチャルリアリティー(VR)システムを用いた社会性行動の解析として、マウス活動時における大脳皮質でのCaシグナルのマクロイメージングを行った。得られたイメージングデータを用いて、現在大脳皮質内でのネットワークを解析している。

今後の研究の推進方策

コピー数多型(CNV, copy number variation)の網羅的細胞モデルの構築を完成させるとともに、その表現解析として、トランスクリプトーム解析、形態学的解析、生理学的解析(Ca反応、電気生理学的解析)を継続し、CNV特異的表現型や複数のCNVで見られる共通表現型の検出を試みる。また同時に自閉症コピー数多型(CNV)データベースの構築を完成させる。
Caマクロイメージングによる大脳皮質ネットワークの解析に関しては、得られたネットワークから行動予測が可能かどうかを数理学的に考察する。さらに、野生型マウスのみならず、自閉症モデルマウス(Dup15q)においてもその行動と大脳皮質ネットワークとの関連を検討する。
環境要因としては、引き続き自閉症モデルマウスにおける腸内フローラの解析並びに抗生物質による行動とフローラの連関を検討する。

  • 研究成果

    (41件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (5件) 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 6件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (22件) (うち国際学会 7件、 招待講演 7件)

  • [国際共同研究] フンボルト大学(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      フンボルト大学
  • [国際共同研究] ワシントン大学/ペンシルバニア大学/ブラウン大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      ワシントン大学/ペンシルバニア大学/ブラウン大学
    • 他の機関数
      1
  • [国際共同研究] サンガー研究所(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      サンガー研究所
  • [国際共同研究] パスツール研究所(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      パスツール研究所
  • [国際共同研究] 中国科学学院(中国)

    • 国名
      中国
    • 外国機関名
      中国科学学院
  • [雑誌論文] The choroid plexus is an important circadian clock component.2018

    • 著者名/発表者名
      Myung J, Schmal C, Hong S, Tsukizawa Y, Rose P, Zhang Y, Holtzman MJ, De Schutter E, Herzel H, Bordyugov G, Takumi T
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 9 ページ: 1062

    • DOI

      10.1038/s41467-018-03507-2

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Id2 determines intestinal identity through repression of the foregut transcription factor, Irx5.2018

    • 著者名/発表者名
      Mori K, Nakamura H, Kurooka H, Miyachi H, Tamada K, Sugai M, Takumi T, Yokota Y
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol

      巻: - ページ: in press

    • DOI

      10.1128/MCB.00250-17

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A novel role of the antitumor agent tricyclodecan-9-yl-xanthogenate as an open channel blocker of KCNQ1/KCNE1.2018

    • 著者名/発表者名
      Wu M, Takemoto M, Luo H, Xu JJ, Lu MH, Kameyama M, Takumi T, Song WJ
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol

      巻: 824 ページ: 99-107

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2018.02.013

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Postsynaptic density proteins and their involvement in neurodevelopmental disorders.2018

    • 著者名/発表者名
      Kaizuka T, Takumi T
    • 雑誌名

      J Biochem

      巻: 163 ページ: 447-455

    • DOI

      10.1093/jb/mvy022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] CNV biology in neurodevelopmental disorders.2018

    • 著者名/発表者名
      Takumi T, Tamada K
    • 雑誌名

      Curr Opin Neurobiol

      巻: 48 ページ: 183-192

    • DOI

      10.1016/j.conb.2017.12.004

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of genes regulating GABAergic interneuron maturation.2018

    • 著者名/発表者名
      Fukumoto K, Tamada K, Toya T, Nishino T, Yanagawa Y, Takumi T
    • 雑誌名

      Neurosci Res

      巻: - ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.11.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Skeletal Site-specific Changes in Bone Mass in a Genetic Mouse Model for Human 15q11-13 Duplication Seen in Autism.2017

    • 著者名/発表者名
      Lewis KE, Sharan K, Takumi T, Yadav VK
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 7 ページ: 9902

    • DOI

      10.1038/s41598-017-09921-8

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Functional significance of rare neuroligin 1 variants found in autism.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi M, Nomura J, Ji X, Tamada K, Arai T, Takahashi E, Bucan M, Takumi T
    • 雑誌名

      PLoS Genet

      巻: 13 ページ: e1006940

    • DOI

      10.1371/journal.pgen.1006940

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV mice.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakai N, Nagano M, Saitow F, Watanabe Y, Kawamura Y, Kawamoto A, Tamada K, Mizuma H, Onoe H, Watanabe Y, Monai H, Hirase H, Nakatani J, Inagaki H, Kawada T, Miyazaki T, Watanabe M, Sato Y, Okabe S, Kitamura K, Kano M, Hashimoto K, Suzuki H, Takumi T
    • 雑誌名

      Sci Adv

      巻: 3 ページ: e1603001

    • DOI

      10.1126/sciadv.1603001

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Potential contribution of tandem circadian enhancers to nonlinear oscillations in clock gene expression.2017

    • 著者名/発表者名
      Tokuda IT, Okamoto A, Matsumura R, Takumi T, Akashi M
    • 雑誌名

      Mol Biol Cell

      巻: 28 ページ: 2333-2342

    • DOI

      10.1091/mbc.E17-02-0129

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unusual semi-extractability as a hallmark of nuclear body-associated architectural noncoding RNAs.2017

    • 著者名/発表者名
      Chujo T, Yamazaki T, Kawaguchi T, Kurosaka S, Takumi T, Nakagawa S, Hirose T
    • 雑誌名

      EMBO J

      巻: 36 ページ: 1447-1462

    • DOI

      10.15252/embj.201695848

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Behavioral and neuroanatomical analyses in a genetic mouse model of 2q13 duplication.2017

    • 著者名/発表者名
      Kishimoto K, Nomura J, Ellegood J, Fukumoto K, Lerch JP, Moreno-De-Luca D, Bourgeron T, Tamada K, Takumi T.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 22 ページ: 508-517

    • DOI

      10.1111/gtc.12487

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Rodent models of genetic and chromosomal variations in psychiatric disorders.2017

    • 著者名/発表者名
      Nomura J, Kannan G, Takumi T
    • 雑誌名

      Psychiatry Clin Neurosci

      巻: 71 ページ: 508-517

    • DOI

      10.1111/pcn.12524

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Distinct Defects in Spine Formation or Pruning in Two Gene Duplication Mouse Models of Autism.2017

    • 著者名/発表者名
      Wang M, Li H, Takumi T, Qiu Z, Xu X, Yu X, Bian WJ
    • 雑誌名

      Neurosci Bull

      巻: 33 ページ: 143-152

    • DOI

      10.1007/s12264-017-0111-8

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] 自閉症責任領域15q11-q13モデルマウスにおける原因遺伝子の探索2017

    • 著者名/発表者名
      玉田絋太、福本景太、戸谷豪志、Sandra Ruf, Francois Spitz, 内匠透
    • 学会等名
      2017年度生命化学系学会合同年次大会、第40回日本分子生物学会年会、第90回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Awake mouse functional MRI for the detection of the abnormal neural circuit in autism model mouse2017

    • 著者名/発表者名
      Tomokazu Tsurugizawa, Kota Tamada, Akihiko Kitamura, Nobukazu Ono, S. Karakawa, Y. Kodama, Toru Takumi
    • 学会等名
      Neuroscience 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 新規NLGN1自閉症変異とヒト型モデルマウス2017

    • 著者名/発表者名
      内匠透
    • 学会等名
      合同年会2017 Sapporo:第39回日本生物学的精神医学会、第47回日本神経精神薬理学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Brain structural and behavioral abnormalities in a mouse model for 15q25.2-25.3 microdeletion syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Jun Nomura, Akifumi Kanda, Jacob Ellegood, Jason P Lerch, Yusuke Sotomaru, Toru Takumi
    • 学会等名
      第60回日本神経化学会大会 2017年9月7-9日(仙台国際センター、仙台
    • 招待講演
  • [学会発表] Takumi mouse model of dup15q2017

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      Dup15q Alliance 2017 Science Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Awake mouse functional MRI detects the dysfunction of the neural circuit in neuropsychiatric disorder mouse models2017

    • 著者名/発表者名
      Tomokazu Tsurugizawa, Kota Tamada, Nobukazu Ono, Akihiko Kitamura, Toru Takumi
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Behavioral Neuroscience of Autism2017

    • 著者名/発表者名
      Toru Takumi
    • 学会等名
      IBNS(International Behavioral Neuroscience Society)2017 Annual Meeting
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Necdin promotes formation of dendritic spines in ASD model mice for 15q syndrome2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Toya, Keita Fukumoto, Nobuhiro Nakai, Shinji Tanaka, Shigeo Okabe, Peter Scheiffele, Hidemi Misawa, Kota Tamada, Toru Takumi
    • 学会等名
      次世代脳プロジェクト冬のシンポジウム
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症のCNVに基づくモデル神経細胞のトランスクリプトーム解析2017

    • 著者名/発表者名
      六峰弘晃、Amila Zuko、河野掌、Jay Shin, Pierro Catninci, 三澤日出巳、野村淳、内匠透
    • 学会等名
      2017年度生命化学系学会合同年次大会、第40回日本分子生物学会年会。第90回日本生化学会大会
  • [学会発表] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 duplication mice2017

    • 著者名/発表者名
      Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
    • 学会等名
      Neuroscience 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Serotonin intervention alleviates cortical response to sensory stimuli and social behavior in human 15q duplication model mice2017

    • 著者名/発表者名
      Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
    • 学会等名
      Cell Symposia “Big Questions in Neuroscience”
    • 国際学会
  • [学会発表] Identification and functional characterization of neuroligin1 variants in autism spectrum disorder2017

    • 著者名/発表者名
      Moe Nakanishi, Jun Nomura, Xiao Ji, Kota Taamada, Takashi Arai, Eiki Takahashi, Maja Bucan, Toru Takumi
    • 学会等名
      International Autism Conference Tokyo 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] Calcium Imaging of the Insular Cortex during the Social Interaction and Sensory Test: a Study with Miniaturized Fluorescence Microscope2017

    • 著者名/発表者名
      三浦勇、九里 信夫、中井信裕、川俣貴一、内匠透
    • 学会等名
      第76回日本脳神経外科学会学術集会
  • [学会発表] 幼若期における脳内セロトニン濃度の正常化が自閉症スペクトラムモデルマウスの社会性を改善させた2017

    • 著者名/発表者名
      永野昌俊、齋藤文仁、内匠透、鈴木秀典
    • 学会等名
      第88回日本動物学会
  • [学会発表] Study of time perception in patDp/+ mouse with peak interval procedure2017

    • 著者名/発表者名
      Shogo Sakata, Akari Ishihara, Yuta Nakamura & Toru Takumi
    • 学会等名
      行動2017 日本動物行動関連学会・研究会 合同大会
  • [学会発表] 染色体15q11-13重複発達障害モデルマウスは若年期の低体重、高年期の肥満を示す2017

    • 著者名/発表者名
      中谷仁、小山なつ、等誠司、堀家慎一、内匠透、田中秀和
    • 学会等名
      第6回日本DOHaD学会学術集会
  • [学会発表] 自閉症様行動を示す父性由来染色体重複マウスの前頭前皮質における5-HT1A受容体活性2017

    • 著者名/発表者名
      齋藤文仁、内匠透、鈴木秀典
    • 学会等名
      第21回活性アミンに関するワークショップ
  • [学会発表] Identifying the cellular heterogeneity of neuronal cultures differentiated from mouse embryonic stem cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Amila Zuko, Jun Nomura, Hiroaki Mutsumine, Viviane Saito, Toru Takumi
    • 学会等名
      OIST Developmental Neurobiology Course
    • 国際学会
  • [学会発表] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV2017

    • 著者名/発表者名
      Nobuhiro Nakai, Masatoshi Nagano, Fumihito Saitow, Yasuhito Watanabe, Yoshinobu Kawamura, Hiroshi Mizuma, Hirotaka Onoue, Kota Tamada, Hiromu Monai, Hajime Hirase, Taisuke Miyazaki, Masahiko Watanabe, Shigeo Okabe, Masanobu Kano, Kouichi Hashimoto, Hidenori Suzuki, Toru Takumi
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
  • [学会発表] Ultrastructural properties of synapse and glia in a mouse model of autism studies by focused ion beam-scanning microscopy (FIB-SEM)2017

    • 著者名/発表者名
      Yuka Sato, Toru Takumi, Shigeo Okabe
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
  • [学会発表] Necdin regulates spine dynamics in 15q duplicated model mice2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuyoshi Toya, Keita Fukumoto, Nobuhiro Nakai, Shinji Tanaka, Shigeo Okabe, Peter Scheiffele, Hidemi Misawa, Kota Tamada, Toru Takumi
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
  • [学会発表] Model mice with chromosome 15q11-q13 duplication show severe developmental abnormalities2017

    • 著者名/発表者名
      Jin Nakatani, Natsu Koyama, Seiji Hitoshi, Toru Takumi, Tomoko Kato, Ikuo Tooyama, Akihiko Shiino, Shigehiro Morikawa, Toshiro Inubushi
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会

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公開日: 2019-12-27  

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