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2020 年度 実績報告書

Wntシグナルネットワークの異常によるがん発症の新規分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16H06374
研究機関大阪大学

研究代表者

菊池 章  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10204827)

研究期間 (年度) 2016-05-31 – 2021-03-31
キーワードWnt / ARL4C / DKK1 / CKAP4 / GREB1 / Annexin A2 / Wnt5a / 微小環境
研究実績の概要

本年度は最終年度であるので、新規がんシグナル軸の総合的研究を行った。ARL4C経路については、がん種毎に下流シグナルが異なることが明らかになった。さらに、膵がん同所移植モデルマウスにARL4C ASOを投与すると、浸潤、転移に関与する遺伝子群の発現が低下した。
DKK1-CKAP4経路に関して、肝がん症例では、DKK1とCKAP4の両タンパク質が高発現する症例(11%)は、他の症例よりも予後不良であった。抗CKAP4抗体を静脈投与することにより、モデルマウスでの抗腫瘍効果が認められた。また、レンバチニブとの併用により、抗CKAP4抗体の薬効が増強した。さらに、CKAP4の細胞内輸送機構は不明であったが、CKAP4の小胞体停留にCOP1が、細胞膜への輸送にAnnexin A2が関与することが判明した。
GREB1経路では、肝がん、神経芽腫、悪性黒色腫において、GREB1が高発現し、予後不良と正の相関を示すことが明らかになった。肝がんにおいては、GREB1はWntシグナルと肝細胞転写因子HNF4αにより発煙し、TGFβシグナルを抑制した。神経芽腫ではGREB1の上流にMYC-Nが存在し、下流にポリコーム遺伝子が存在することが示唆された。悪性黒色腫では、GREB1の上流に色素細胞転写因子MITFの存在し、下流でピリミジン代謝酵素CADが活性化されることが明らかになった。さらに、肝がんではGREB1 ASOが抗腫瘍効果を示した。
Wnt5a経路では、AOM/DSS大腸がんマウスにおいて形成されたがん組織から線維芽細胞を単離し、1細胞RNAシーケンス解析により、Wnt5aはTnc(+) Cd34(-)の集団で発現することが明らかになった。また、Wnt5aは、発がん過程で誘導される線維芽細胞集団に特異的に作用し、Wnt5aノックアウトマウスの解析結果からその集団を維持していることが判明した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (21件)

すべて 2021 2020 2016 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件) 産業財産権 (6件) (うち外国 6件)

  • [雑誌論文] Palmitoylated CKAP4 regulates mitochondrial functions through an interaction with VDAC2 at ER-mitochondria contact sites2020

    • 著者名/発表者名
      Harada, T., Sada, R., Osugi, Y., Matsumoto, S., Matsuda, T., Hayashi-Nishino, M., Nagai, T., Harada, A., Kikuchi, A.
    • 雑誌名

      Journal of Cell Science

      巻: 133 ページ: jcs249045

    • DOI

      10.1242/jcs.249045

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ARL4C is associated with initiation and progression of lung adenocarcinoma and represents a therapeutic target.2020

    • 著者名/発表者名
      Kimura, K., Matsumoto, S., Harada, T., Morii, E., Nagatomo, I., Shintani, Y., Kikuchi, A.
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 111 ページ: 951-961

    • DOI

      10.1111/cas.14303

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 上皮形態形成研究を基盤とした新規抗がん剤開発2021

    • 著者名/発表者名
      菊池 章
    • 学会等名
      第51回日本膵臓学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] アネキシンA2によるDKK1受容体CKAP4の細胞膜への輸送制御2020

    • 著者名/発表者名
      山本 英樹, 佐田 遼太, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] 肝細胞がんにおけるWnt標的遺伝子GREB1の発現と細胞増殖制御2020

    • 著者名/発表者名
      瀬田 みなみ, 松本 真司, 福本 巧, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] The Dickkopf1 and FOXM1 positive feedback loop is associated with tumor growth of pancreatic and esophageal cancer2020

    • 著者名/発表者名
      佐田 遼太, 高田 直季, 木村 公一, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] サンドイッチELISA法を用いた肺がん患者における血清CKAP4タンパク濃度の測定2020

    • 著者名/発表者名
      名越 章裕, 佐田 遼太, 木村 公一, 山本 英樹, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] 悪性黒色腫におけるGREB1 isoform 4の発現機構解析と治療への応用2020

    • 著者名/発表者名
      新沢 康英, 松本 真司, 種村 篤, 藤本 学, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] パルミトイル化CKAP4はVDAC2を介してミトコンドリア機能を制御する2020

    • 著者名/発表者名
      原田 武志, 佐田 遼太, 大杉 祥仁, 松本 真司, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] Wntシグナル標的遺伝子GREB1によるTGFβシグナルの抑制を介した肝芽腫形成の制御2020

    • 著者名/発表者名
      松本 真司, 山道 拓, 新沢 康英, 奥山 宏臣, 菊池 章
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会
  • [学会発表] Wnt signaling and molecular target therapy2020

    • 著者名/発表者名
      Akira Kikuchi
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Wnt5a signaling and Colitis-associated tumor formation2020

    • 著者名/発表者名
      Akira Kikuchi
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Recruitment of KRAS downstream target ARL4C to memblane protrusions accelerates pancreatic cancer cell invasion2020

    • 著者名/発表者名
      Akikazu Harada, Shinji Matsumoto, Akira Kikuchi
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] DKK1-CKAP4 signaling is associated with poor prognosis of HCC and CKAP4 might represent a novel therapeutic target.2020

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Iguchi, Hidetoshi Gon, Hirokazu Kimura, Shinji Matsumoto, Takumi Fukumoto, Akira Kikuchi
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [備考] 大阪大学医学系研究科分子病態生化学

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/

  • [産業財産権] Antisense Oligonucleotide Targeting ARL4C Molecule, And Nucleic Acid Drug Using Antisense Oligonucleotide2021

    • 発明者名
      菊池章、松本真司、小比賀聡、笠原勇矢、福本功
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      17/250,806
    • 外国
  • [産業財産権] Antisense Oligonucleotide Targeting ARL4C Molecule, And Nucleic Acid Drug Using Antisense Oligonucleotide2021

    • 発明者名
      菊池章、松本真司、小比賀聡、笠原勇矢、福本功
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      19856678.8
    • 外国
  • [産業財産権] 性ホルモン非感受性GREB1陽性腫瘍の治療剤2020

    • 発明者名
      菊池章、松本真司、山道拓
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2020/020274
    • 外国
  • [産業財産権] ANTI-CKAP4 MONOCLONAL ANTIBODY2020

    • 発明者名
      菊池章、麓勝己、木村公一
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      16/650337 (US)
    • 外国
  • [産業財産権] ANTI-CKAP4 MONOCLONAL ANTIBODY2020

    • 発明者名
      菊池章、麓勝己、木村公一
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      18860970.5
    • 外国
  • [産業財産権] CKAP4-MOLECULAR-TARGETED ANTI-TUMOR AGENT2016

    • 発明者名
      菊池章、麓勝己、木村公一
    • 権利者名
      大阪大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      10618954
    • 外国

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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