抑制性免疫受容体による自然免疫応答の制御機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06387
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 生存ダイナミクス研究センター, 教授 (80216027)
• 研究期間 (年度): 2016-05-31 – 2021-03-31
• キーワード: 抑制性受容体 / CD300a / Allergin-1 / Clec10a / アレルギー

研究実績の概要

免疫応答においては、自己障害を避けるために、過剰な免疫応答を制御する機構が必要である。しかし、リンパ球と異なり、樹状細胞、マクロファージ、好中球、肥満細胞などの自然免疫応答を担う免疫細胞の活性化抑制機構は充分に解明されていない。本研究では、免疫細胞の活性化を負に制御する抑制性免疫受容体による自然免疫応答の制御機構を明らかにすることを目的とした。そのため、これらの免疫受容体のリガンドを同定し、リガンドとの結合の時空間局在を解析する。また、感染、アレルギー、炎症などの疾患モデルマウスを用いて、疾患病態における抑制性免疫受容体の意義を明らかにする。これらの結果をもとに、抑制性免疫受容体を分子標的とした医薬の創出の可能性を探る。
令和元年度では、抑制性受容体CD300aの機能の解析を行い、CD300aがマスト細胞の脱顆粒の自己制御機能を有することを明らかにした（JACI, 2019）。また、Allergin-1の機能の解析を行い、樹状細胞上に発現するAllergin-1が、Th２応答を抑制し、House Dust Miteによる喘息病態を抑制すること, 食物アレルギーによるアナフィラキシーモデルの病態に対して, Allergi-1が抑制的に働くことを見出した (Int Immunol, 2020)。また、アトピー性皮膚炎を自然発症するNc/Ngaマウスの原因遺伝子としてClec10aを同定し、これがマクロファージに発現する新しいC-type レクチン様受容体であることと、そのリガンドがO-Glycanであることを同定した (Science Immunology, 2019)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

下記の進捗状況から、研究計画の進展が順調と判断した。
１）抑制性受容体CD300aの機能の解明：これまで、敗血症、炎症性腸炎、アトピー、喘息などのモデルマウスを用いて、CD300aはマスト細胞や樹状細胞などにおけるIgE受容体、TLRを介するシグナルを抑制し、これらの病態を制御することを示してきた(Nakahashi-Oda, et al. J Exp Med 2014, Nakahashi-Oda, et al. Nat Immunol, 2016)。今回、遺伝子欠損マウスを用いて、CD300aがマスト細胞の脱顆粒の際にPSを細胞膜上に発現することを新たに明らかにし、アレルギー反応の自己制御機構を発見した。
２）抑制性受容体Allergin-1の機能の解明：今回、好塩基球に発現するAllergin-1が、食物アレルギーであるアナフィラキシーに抑制的に働くことを初めて発見した。
３）Nc/Ngaマウスの原因遺伝子同定：：マクロファージ上のClac10aがHouse Dust Miteの成分であるO-Glycanを認識し、マクロファージの活性を抑制することでアトピーの病態を抑制することを発見した。

今後の研究の推進方策

1）MAIR-Iプロジェクト
応募者らは、MAIR-Iがアポトーシス細胞を認識し、マクロファージによる貪食機構に関与することを明らかにした。今後、さらにこの分子機構の詳細を明らかにし、アポトーシス細胞の貪食の異常による疾患病態や、アポトーシス細胞の貪食を制御することにより、病態の制御が可能になるかなど、解析していく。
2）Allergin-1プロジェクト
応募者らは、Allergin-1遺伝子欠損マウスでは、 HDMにより誘導される喘息病態(気道収縮、および血清IgE抗体価の上昇や肺胞浸潤好酸球数の増加などのTh2応答)が増悪することを見出した。これらの結果から、肥満細胞に発現するAllergin-1がHDMにより誘導される気道収縮に関与する一方、樹状細胞に発現するAllergin-1がTh2応答に関与することが示唆された。本研究では、今後、Allergin-1のリガンドを同定するとともに、その生理学的、病理学的意義について解明していく。
３）Nc/Ngaマウスの原因遺伝子同定
同定した原因遺伝子であるClec10aとリガンドの結合様式を解明し、その結合の人為的制御によるアトピーに対する治療法の基盤開発を行う。

研究成果

• [雑誌論文] A mathematical model for dynamics of soluble form of DNAM-1 as a biomarker for graft-versus-host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Goshima Y, Nakaoka S, Ohashi K, Sakamaki H, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15（２） ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228508. eCollection 2020.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A,Murata R,Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 217(4) ページ: -
  • DOI: 10.1084/jem.20191290.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allergin-1 immunoreceptor suppresses house dust mite-induced allergic airway inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Tahara-Hanaoka S, Almeida MS, Hitomi K, Shibagaki S, Kanemaru K, Lin YH, Iwata K, Miyake S, Shibayama S, Sumida T, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 204(4) ページ: 753-762
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900180. Epub 2020 Jan 3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of soluble CD155 in estrogen receptor-negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Iguchi-Manaka A, Okumura G, Ichioka E, Kiyomatsu H, Ikeda T, Bando H, Shibuya A, Shibuya K.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 27(1) ページ: 92-99
  • DOI: 10.1007/s12282-019-00999-8. Epub 2019 Aug 1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective suppression of oral allergen-induced anaphylaxis by Allergin-1 on basophils in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin YH, Tahara-Hanaoka S, Nagai K, Yoshikawa S, Kubo M, Shibayama S, Karasuyama H, Shibuya A.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32(3) ページ: 213-219
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz075.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 1 innate lymphoid cells protect mice from acute liver injury via interferon-g secretion for upregulating Bcl-xL expression in hepatocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, Riggan L, Hildreth AD, O'Sullivan TE, Shibuya A.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 52(1) ページ: 96-108
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.11.004. Epub 2019 Dec 3.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cutting Edge:Involvement of the immunoreceptor CD300c2 on alveolar macrophages in bleomycin-induced lung fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Ohtsuka S, Nakahashi-Oda C, Shibuya A
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 203(12) ページ: 3107-3111
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900890. Epub 2019 Nov 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clec10a regulates mite-induced dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K, Noguchi E, Tahara-Hanaoka S, Mizuno S, Tateno H, Denda-Nagai K, Irimura T, Matsuda H, Sugiyama F, Takahashi S, Shibuya K, Shibuya A
  • 雑誌名: Science Immunology 巻: 4(42) ページ: -
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.aax6908.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of DNAM-1 on human B-lineage cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayama-Hasegawa Y., Honda S, Shibuya A., Shibuya K
  • 雑誌名: Clinical Cytometry 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/cyto.b.21859. Online ahead of print.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Arditi M. Intestinal Permeability and IgA Provoke Immune Vasculitis Linked to Cardiovascular Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Noval Rivas M, Wakita D, Franklin MK, Carvalho TT, Abolhesn A, Gomez AC, Fishbein MC, Chen S, Lehman TJ, Sato K, Shibuya A, Fasano A, Kiyono H, Abe M, Tatsumoto N, Yamashita M, Crother TR, Shimada K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 51(3) ページ: 508-521
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.05.021. Epub 2019 Aug 27.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autonomous regulation of immunoglobulin E-mediated mast cell degranulation and immediate hypersensitivity reaction by an inhibitory receptor CD300a (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Nakahashi-Oda C, Okayama Y, Shibuya A.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immun 巻: 144(1) ページ: 323-327
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.03.005.
  • 査読あり
• [学会発表] 粘膜免疫を基盤とした予防・治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Protective role of type 1 innate lymphoid cells acute liver injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Nabekura,Shibuya A
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Clec 10a regulated mite-induced dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru K., Tahara-Hanaoka S., Denda-Nagai K., Irimura T., Takahashi S., Shibuya K., Shibuya A
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] DNAM-1 limits suppresses Foxp3 stability of regulatory T cells in a TIGIT dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Yamashita-Kanemaru Y, Abe F, Nakamura Y, Murata R, Ito M, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Involvement of CD96 in imiquimod (IMQ)-induced psoriasis through upregulastion of IL-17 production by γδT cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Tumor-derived soluble CD155 inhibits DNAM-1-mediated antitumor activity of natural killer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura G, Iguchi-Manaka A, Murata R, Yamashita-Kanemaru Y, Shibuya A, Shibuya K.
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 抑制性免疫受容体によるアレルギー炎症応答の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷 彰
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 招待講演