全てのヒト骨髄性腫瘍が依存する、新規がん幹細胞維持機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06391
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
• 研究分担者: 竹中 克斗 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301295) ; 菊繁 吉謙 九州大学, 医学研究院, 講師 (40619706) ; 曽我 朋義 慶應義塾大学, 環境情報学部(藤沢), 教授 (60338217) ; 宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324) ; 国崎 祐哉 九州大学, 大学病院, 准教授 (80737099)
• 研究期間 (年度): 2016-05-31 – 2021-03-31
• キーワード: 白血病幹細胞 / TIM-3 / 微小残存病変

研究実績の概要

我々はTIM-3分子が骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からの白血病(AML)への進展など、ヒト骨髄系白血病幹細胞に共通して発現していることを報告した。AML幹細胞はTIM-3 ligandであるgalectin-9を分泌し、"動的"自己再生シグナルを惹起するオートクラインメカニズムを有する。さらにTIM-3陽性AML幹細胞の一部にPD-1が発現する分画を見出した。このPD-1+TIM-3+幹細胞分画にはG0期細胞が濃縮され、PD-1を介したシグナルはAML幹細胞に"静的"シグナルを惹起する可能性が示唆された。本研究では、TIM-3とPD-1それぞれのリガンドにより惹起される"動"と"静"のシグナルの本質を明らかにするために、ヒトAML検体を対象として新規異種移植システムや超高感度メタボロームを含むオミクス解析を行う。これらの研究結果をもとに骨髄系腫瘍全てに共通の幹細胞制御法の開発に繋ぐことを目的とする。
令和２年度は、AML治療後に残存するヒトTIM-3陽性白血病幹細胞の割合が同種造血幹細胞移植後の再発率と相関する点についてマルチカラーFACSを用いた微小残存病変評価研究を行なった。その結果、７０例のデータから移植後早期の造血幹細胞分画内に残存するTIM-3陽性白血病幹細胞の割合が６０％を超える症例では再発リスクが上昇することを多変量解析で確認した（HR 5.90, p＜0.001）。このさらにこれらのわずかに残存する治療抵抗性白血病幹細胞に対してsingle cell RNA-seqを行い、治療後に残存潜伏するTIM-3陽性白血病幹細胞の遺伝子発現プロファイルは、再発時とも異なっており、特にサイトカインシグナル、微小環境との相互作用等の特徴的な遺伝子発現を示すことを見出した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Aromatase is a novel neosubstrate of cereblon responsible for immunomodulatory drug?induced thrombocytopenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tochigi Taro、Miyamoto Toshihiro、Hatakeyama Kiwamu、Sakoda Teppei、Ishihara Daisuke、Irifune Hidetoshi、Shima Takahiro、Kato Koji、Maeda Takahiro、Ito Takumi、Handa Hiroshi、Akashi Koichi、Kikushige Yoshikane
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 ページ: 2146～2158
  • DOI: 10.1182/blood.2019003749
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human SIRPA knock-in xenograft mouse model to study human hematopoietic and cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Yurino Ayano、Nunomura Takuya、Nakano Michitaka、Iwamoto Chika、Obara Teppei、Miyawaki Kohta、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Maeda Takahiro、Miyamoto Toshihiro、Baba Eishi、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: 135 ページ: 1661～1672
  • DOI: 10.1182/blood.2019002194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of a novel CD30 + B cell subset producing GM‐CSF and its possible link to the pathogenesis of systemic sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashioka K.、Kikushige Y.、Ayano M.、Kimoto Y.、Mitoma H.、Kikukawa M.、Akahoshi M.、Arinobu Y.、Horiuchi T.、Akashi K.、Niiro H.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Immunology 巻: 201 ページ: 233～243
  • DOI: 10.1111/cei.13477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tyrosine kinase inhibitors induce alternative spliced BCR‐ABL Ins35bp variant via inhibition of RNA polymerase II on genomic BCR‐ABL (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuda Junichiro、Odawara Jun、Minami Mariko、Muta Tsuyoshi、Kohno Kentaro、Tanimoto Kazuki、Eto Tetsuya、Shima Takahiro、Kikushige Yoshikane、Kato Koji、Takenaka Katsuto、Iwasaki Hiromi、Minami Yosuke、Ohkawa Yasuyuki、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2361～2373
  • DOI: 10.1111/cas.14424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurable residual disease after the first consolidation predicts the outcomes of patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Henzan Hideho、for the Fukuoka Blood & Marrow Transplantation Group (FBMTG)、Takase Ken、Kamimura Tomohiko、Mori Yasuo、Yoshimoto Goichi、Iwasaki Hiromi、Nagafuji Koji、Ogawa Ryosuke、Eto Tetsuya、Uchida Naoyuki、Fujisaki Tomoaki、Kato Koji、Minami Mariko、Kikushige Yoshikane、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 349～360
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02911-z
  • 査読あり
• [学会発表] 白血病幹細胞研究の進歩と治療開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第118回 日本内科学会 総会 会長講演
  • 招待講演
• [学会発表] Evaluation of residual TIM-3+ LSC is a promising approach to predict the clinical outcome of allo-SCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
  • 学会等名: 25th Congress of European Hematology Association, EHA-JSH joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Stem Cells in Acute Myeloid Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshikane Kikushige, Koichi Akashi
  • 学会等名: 11th Eurasian Hematology-Oncology Congress, EHOG-JSH joint symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第８２回日本血液学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of BCAAs metabolism pathway as a critical metabolic machinery for the maintenance of human acute leukemia-initiating cells (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第７９回日本癌学会学術総会 コアシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト急性白血病に共通する幹細胞性維持機構としてのアミノ酸代謝経路の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 菊繁吉謙 赤司浩一
  • 学会等名: 第９３回日本生化学学会 シンポジウム
  • 招待講演