神経系ネットワークによる炎症性腎疾患制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06751
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90784174)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• キーワード: 腎 / 神経 / 炎症 / 白血球

研究実績の概要

先行のドラッグスクリーニングで見いだされた神経科学で汎用される低分子化合物を複数の炎症細胞実験系で使用し，細胞毒性が軽度で濃度依存性に薬理効果が見られる化合物の選択作業を進めてきた．さらに効率よく作業を進めるために既報がある分子シグナル経路の情報と組み合わせた in silico のクラスター解析も追加し複数の想定化合物が得られた．このうち大脳皮質ニューロペプチド類似化合物に骨髄球系細胞の活性化（とくに血管内皮への接着と遊走）に対する制御作用が認められた．白血球浸潤を病態の首座とするマウス炎症疾患モデルを用いた薬物投与実験でも一定の作用が認められた．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

スクリーニング結果に応じておよそ予定通りの細胞系，生態系の評価が進められている．さらに，ヒット化合物の想定標的分子やシグナルの順位付き情報と，バイオサイエンス分野で既報のあるシグナル経路の情報とを組み合わせたクラスター解析にも挑んだ．得られた複数の想定化合物について，薬理効果や毒性をを慎重に検討した．このうち大脳皮質ニューロペプチド類似化合物に骨髄球系細胞の活性化（とくに血管内皮への接着と遊走）に対する制御作用が認められた．白血球浸潤を病態の首座とするマウス炎症疾患モデルを用いた薬物投与実験でも一定の作用が認められた．

今後の研究の推進方策

前年度に引き続いてスクリーニングヒット上位化合物の培養細胞系での薬理効果を検証する．また，対応する生体内の伝達物質シグナルが病態時に炎症制御的に働いている可能性について動物モデルを利用した生化学的，組織学的な解析を行う．また，遺伝子改変マウスを入手して腎及び全身の炎症疾患モデルにおけるその表現型を探る．

研究成果

• [雑誌論文] Lupus and proliferative nephritis are PAD4 independent in murine models (2017)
  • 著者名/発表者名: Rachael Gordon, Jan Herter, Florencia Rosetti, Allison Campbell, Hiroshi Nishi, Michael Kashgarian, Sheldon Bastacky, Anthony Marinov, Kevin Nickerson, Tanya Mayadas, Mark Jay Shlomchik
  • 雑誌名: JCI insight 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PKC-δ activation in neutrophils promotes fungal clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: Xun Li, Xavier Cullere, Hiroshi Nishi, Gurpanna Saggu, Enrique Durand, Michael Mansour, Jenny Tam, Xiu-yu Song, Xin Lin, Jatin Vyas, Tanya Mayadas
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 100 ページ: 581-588
  • DOI: 10.1189/jlb.4A0915-405R
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lactoferrin suppresses neutrophil extracellular traps release in inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Koshu Okubo, Mako Kamiya, Yasuteru Urano, Hiroshi Nishi, Jan Herter, Tanya Mayadas, Daigoro Hirohama, Kazuo Suzuki, Hiroshi Kawakami, Mototsugu Tanaka, Miho Kurosawa, Shinji Kagaya, Matsuhiko Hayashi, Keiichi Hishikawa, Masaomi Nangaku, Toshiro Fujita, Matsuhiko Hayashi, Junichi Hirahashi
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 10 ページ: 204-215
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.07.012
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 低分子化合物スクリーニングが明らかにしたループス腎炎における免疫複合体と好中球 Abl kinase の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 第2回川島カンファレンス
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2016-10-23
  • 招待講演