神経系ネットワークによる炎症性腎疾患制御

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06751
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90784174)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• キーワード: 腎 / 神経 / 炎症 / 白血球

研究実績の概要

先行のドラッグスクリーニングで見いだされた神経科学で汎用される低分子化合物を複数の炎症細胞実験系で使用し，細胞毒性が軽度で濃度依存的に薬理効果が見られる化合物の選択作業を進めた．さらに効率よく作業を進めるために既報がある分子シグナル経路の情報と組み合わせた in silico のクラスター解析も追加し複数の想定化合物が得られた．
このうち大脳皮質ニューロペプチド類似化合物に骨髄球系細胞の活性化（とくに血管内皮への接着と遊走）に対する制御作用が認められたことから，生体内の神経シグナルによる炎症制御の可能性が示唆された．実際，腎臓における末梢神経支配について病理組織学的検討を行ったところ，腎実質内とくに尿細管腔及び尿細管上皮を除く領域に末梢神経に特異的とされるシグナルが認められた．
さらに，白血球浸潤を病態の首座とする免疫学的組織障害モデル（腎のみならず関節や皮膚を標的とした）を導入して，種々の条件で上記の化合物投与実験を繰り返した．その一部では明らかな病態改善効果は認められた．さらに各モデルについて化合物の投与経路や投与量についてさらなる条件検討の余地がある．
さらに，神経ペプチドを欠損した遺伝子改変マウスを入手して炎症疾患モデルに及ぶ影響も検討したところ，野生型に比して病態の変化する結果が得られた．これらは末端臓器の末梢神経に由来する神経シグナルペプチドが，局所の炎症をコントロールしている可能性を示している．

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophil FcγRIIA promotes IgG-mediated glomerular neutrophil capture via Abl/Src kinases (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Kazuhiro Furuhashi, Xavier Cullere, Gurpanna Saggu, Mark Miller, Yunfeng Chen, Florencia Rosetti, Samantha Hamilton, Lihua Yang, Spencer Pittman, Jiexi Liao, Jan Herter, Jeffrey Berry, Daniel DeAngelo, Cheng Zhu, George Tsokos, Tanya Mayadas
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 127 ページ: 3810～3826
  • DOI: 10.1172/JCI94039
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] FcγRIIA-driven glomerular neutrophil accumulation and proliferative glomerulonephritis are averted with inhibiton of neutrophil Bcr-Abl kinases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Kazuhiro Furuhashi, Xavier Cullere, Gurpanna Saggu, Mark Miller, Yunfeng Chen, Florencia Rosetti, Samantha Hamilton, Lihua Yang, Spencer Pittman, Jiexi Liao, Jan Herter, Jeffrey Berry, Cheng Zhu, George C. Tsokos, Tanya Mayadas
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018 on Kidney Disease & Cardiovascular Disease.
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase regulates stimulation-induced migration and production of reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018 on Kidney Disease & Cardiovascular Disease.
• [学会発表] Culture of low concentration of oxygen amplifies slow twitch muscle fiber gene expression in skeletal C2C12 myotubes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018 on Kidney Disease & Cardiovascular Disease.
• [学会発表] 赤血球・白血球から捉えた腎臓病のリサーチ． (2017)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 第5回Tokyo Kidney Conference
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxic stimuli and hemoglobin effect on skeletal muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 一般社団法人日本アンチ・ドーピング研究コンソーシアムシンポジウム2017
  • 招待講演
• [学会発表] 腎糸球体毛細血管で観る好中球の挙動と創薬応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 第70回Blood Vessel Club
  • 招待講演
• [学会発表] 行政の立場から見たチーム医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木昌弘，福井亮，西裕志
  • 学会等名: 第11回日本CKDチーム医療研究会
  • 招待講演
• [図書] 腎と透析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上玲子，西裕志，南学正臣
  • 総ページ数: 84(3), 376-382
  • 出版者: 東京医学社