Erk5シグナルによる内軟骨性骨化制御機構

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06825
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 家崎 高志 金沢大学, 先端科学・イノベーション推進機構, 博士研究員 (30784285)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• キーワード: キナーゼ / 軟骨細胞 / 骨関節疾患 / 骨格形成

研究実績の概要

軟骨無形成症は長管骨の成長障害をきたす難病のうちでも最も頻度が高い疾患であり、FGFR3遺伝子の点変異が原因であると考えられている。これまでの研究では間葉系幹細胞特異的Erk5欠損マウスの表現型がFGFR3欠損マウスの表現型と高い類似性があることを見出した。そこで本研究課題では、①Erk5シグナルによる内軟骨性骨化の制御メカニズムについて明らかにし、②FGFR3とErk5のシグナルクロストークが軟骨無形成症の発症、進展においてどのくらい重要であるかを明らかにすることを目的とする。
本年度では間葉系幹細胞特異的Erk5欠損マウスの表現型を回復させる因子の探索と、Erk5下流のシグナルを調節することによる表現型の回復を検討した。
Erk5欠損マウスの表現型を回復させるため、Sox9fl/+を導入したマウスをレスキューマウスとして、胎児骨格標本を作製し観察した。その結果、Erk5欠損マウスの表現型の一部である、指の骨の骨化不全がレスキューマウスでは回復することが観察された。また、Erk5欠損マウスの表現型のメカニズムをin vitroで検討するため、前年度で変化の見られた因子についてより詳細な解析を行った。その結果、Erk5欠損細胞ではSmad1、Smurf2タンパク質のリン酸化が低下していた。また、Smad1タンパク質のユビキチン化と分解が抑制されており、Sox9プロモーター上へのSmadのリクルートが上昇していることが示唆された。以上の結果より、Erk5欠損マウスでは、Smurf2、Smad1のリン酸化が低下することにより、Smadのユビキチン化と分解が抑制されることで、Sox9タンパク質の過剰な発現により骨格形成に異常を起こす可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Bone Resorption Is Regulated by Circadian Clock in Osteoblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Takarada Takeshi、Xu Cheng、Ochi Hiroki、Nakazato Ryota、Yamada Daisuke、Nakamura Saki、Kodama Ayumi、Shimba Shigeki、Mieda Michihiro、Fukasawa Kazuya、Ozaki Kakeru、Iezaki Takashi、Fujikawa Koichi、Yoneda Yukio、Numano Rika、Hida Akiko、Tei Hajime、Takeda Shu、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: J Bone Miner Res 巻: 32 ページ: 872～881
  • DOI: 10.1002/jbmr.3053
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcriptional modulator Ifrd1 controls PGC-1α expression under short-term adrenergic stimulation in brown adipocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Park Gyujin、Horie Tetsuhiro、Kanayama Takashi、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Onishi Yuki、Ozaki Kakeru、Nakamura Yukari、Yoneda Yukio、Takarada Takeshi、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: FEBS J 巻: 284 ページ: 784～795
  • DOI: 10.1111/febs.14019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Daily oral intake of β-cryptoxanthin ameliorates neuropathic pain (2017)
  • 著者名/発表者名: Park Gyujin、Horie Tetsuhiro、Iezaki Takashi、Okamoto Maika、Fukasawa Kazuya、Kanayama Takashi、Ozaki Kakeru、Onishi Yuki、Sugiura Minoru、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 81 ページ: 1014～1017
  • DOI: 10.1080/09168451.2017.1280661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of the Development of Osteoarthritis by Daily Intake of β-Cryptoxanthin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Park G, Horie T, Fukasawa K, Ozaki K, Onishi Y, Kanayama T, Iezaki T, Kaneda K, Sugiura M, Hinoi E.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 40 ページ: 1116~1120
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic Stress Upregulates the Expression of <b><i>Slc38a1</i></b> in Brown Adipocytes via Hypoxia-Inducible Factor-1α (2017)
  • 著者名/発表者名: Horie Tetsuhiro、Fukasawa Kazuya、Iezaki Takashi、Park Gyujin、Onishi Yuki、Ozaki Kakeru、Kanayama Takashi、Hiraiwa Manami、Kitaguchi Yuka、Kaneda Katsuyuki、Hinoi Eiichi
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 101 ページ: 64～71
  • DOI: 10.1159/000480405
  • 査読あり