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内因性生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン(AM)と、その受容体活性調節タンパクRAMP2の持つ血管恒常性維持機構を解明し、腫瘍転移抑制法に応用展開するため、成体になってから遺伝子欠損が可能な、誘導型血管内皮細胞特異的 RAMP2 ノックアウトマウス (血管RAMP2-/-)を樹立した。
血管RAMP2-/-では、原発巣の血管新生が減弱し、腫瘍重量の増大を抑制する一方で、腫瘍を足底部に移植し、肺への転移実験を行うと、コントロールと比べ、転移が亢進していた。RAMP2欠損後、転移先となる肺では、内皮細胞の形態異常を認め、S100A8/A9などの腫瘍細胞遊走因子の発現が亢進し、転移前土壌が形成されることが明らかとなった。また、血管のRAMP2欠損誘導後、著明な体重増加を認めるが、これは血管透過性が亢進した結果と考えられた。そこで、AMの細胞内シグナルcAMPに着目し、その下流シグナルの検討を行うと、AMはEpac-Rap1シグナルを介してVE-カドヘリン接着を増強していることが示され、血管のAM-RAMP2系は細胞間接着を強固にし、癌転移を抑制することが明らかとなった。
一方、癌の転移においては、血行性転移に加え、リンパ行性転移が大きな問題である。そこで、リンパ管特異的に発現しているProx-1遺伝子プロモーターを利用したCreリコンビナーゼトランスジェニックマウスとRAMP2floxマウスを交配させ、誘導型のリンパ管特異的RAMP2ノックアウトマウス (リンパ管RAMP2-/-)を樹立した。リンパ管RAMP2-/-では、コントロールと比べ、皮下移植モデルにおいて、腫瘍重量が増大する結果となった。腫瘍内の血管評価を行うと、血管RAMP2-/-とは対照的に血管新生が亢進する所見が認められた。足底部への腫瘍移植によるリンパ節転移については現在検討を進めている段階である。
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