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アルコール性肝炎の病態進行には肝細胞・クッパー細胞・肝星細胞の細胞間コミュニケーションが重要な役割を担うがメカニズムの全容は不明である。またアルコール性肝炎の進行状況を判定できる非侵襲性バイオマーカーも確立されていない。近年我々は、非アルコール性肝炎において障害肝細胞から放出される細胞外小胞（ヘパトソーム）が標的細胞の活性化を介して病態進行に寄与することや、バイオマーカーとして使用可能なことを明らかにした。そこで本申請では、アルコール性肝炎におけるヘパトソームが標的細胞の活性化を介して病態進行に寄与するメカニズムの解明を行い、アルコール性肝炎の新規治療標的の開発につなげることを目的とした。
成果として、アルコール性肝炎マウスにおいて、アルコール摂取により障害をうけた肝細胞が細胞外小胞を放出し血中を循環することで、血中細胞外小胞数が有意に上昇することを明らかにした。この肝細胞から放出されたヘパトソームの生物活性を調べる為に、肝内マクロファージを分離してヘパトソームを添加した。ヘパトソームは肝内マクロファージに効率良く取り込まれ、また肝内マクロファージ中の炎症関連遺伝子が上昇し、肝内マクロファージが活性化することが明らかになった。この結果はヘパトソームが肝内細胞間伝達物質として、アルコール性肝炎の病態進行に寄与していることを示している。ヘパトソームは障害肝細胞由来の細胞成分（microRNAやタンパク質）を含有していることが分かった。タンパク質成分については炎症に関与する候補は見つけられなかったが、microRNA 成分においては、炎症に寄与する複数のmicroRNAが同定できた。現在肝内マクロファージの活性化に寄与する成分についての同定を進めており、将来的にはヘパトソーム成分を阻害することで、病態進行を阻止できる治療法の開発へとつなげていきたい。
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