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がん幹細胞はがん細胞のうち幹細胞の性質を有する細胞である。近年、種々の膜タンパク質ががん幹細胞の維持に極めて重要な役割を担うことがわかってきた。これらのタンパク質が細胞内の目的のオルガネラへと輸送されることががん幹細胞の維持に重要であると考えられるが、その分子機構は未だ解明されていない。
一方、細胞内の小器官および細胞膜は小胞輸送によって結ばれており、低分子量Ｇタンパク質RAB/ARFファミリーが小胞輸送を制御している。そこで、RAB/ARFファミリーが担う細胞内小胞輸送によるがん幹細胞維持の分子機構を明らかとすることを本研究課題の目的とした。
本年度は、昨年度に引き続きRAB/ARFファミリーの中でがん抑制遺伝子ARL11に焦点を当て機能を解析し、以下の結果を得た。1）不活性化変異体ARL11/T24Nを作成した。2）ARL11/T24Nを培養細胞に発現させ、局在を観察した。ARL11/T24Nは核内構造体に局在した。3）ARL11/T24Nが局在する核内構造体の特徴を調べるため、核内構造体に局在することが知られている様々な分子との免疫染色を行った。その結果、ARL11/T24Nは核内構造体に局在するタンパク質の一つと共局在した。
この核内構造体はがん幹細胞の維持に関わっており、がん幹細胞の創薬のターゲットの一つとなっている。一方、前年度に我々はARL11の活性化型変異体がアクチンやARL11結合タンパク質と共に細胞膜へと局在することを見出している。これらのことからARL11が活性化・不活性化されることにより、ダイナミックに局在を変化させることがわかった。また、このARL11の局在変化が核内構造体の形成／分解に関与することにより、ARL11ががん幹細胞の幹細胞性に関わる可能性が示唆された。
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