ヘムオキシゲナーゼ-1制御を介した早産児敗血症の新規治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H06971
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 藤岡 一路 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (20568810)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• キーワード: 早産児マウス敗血症モデル / 新生児 / 早産児敗血症 / 動物モデル / Heme Oxygenase / 糞便懸濁液 / ノックアウトマウス / 非外科的敗血症モデル

研究実績の概要

本年度は、前年度に引き続き①早産児マウス敗血症モデルにおける部分的HO-1欠損の影響、および②当該モデル対するHemeを用いた薬物的HO-1誘導の有効性の検討を行った。
方法は、免疫学的にヒト早産相当である4日齢の野生型マウス（WT）およびHetに、成獣マウスの虫垂内容物から作成した糞便懸濁液(Cecal slurry, CS 2.0mg/g BW)を腹腔内投与し、肝臓HO活性、死亡率、網羅的遺伝子発現を比較した。次に、3日齢のHetにHO-1誘導薬であるHeme（30 micro mol/kg）を投与後、敗血症を誘導し（H-Het）、HO-1誘導の救済効果を検討した。
結果は、Hetの平常時の肝臓HO活性はWTより30％低く（Het 212±28 vs WT 302±41 pmol CO/h/mg FW, p＜0.01）、敗血症誘導24h後でもWTより36%低かった（312±29 vs 485±56, p＜0.01）。一方、H-Hetでは敗血症誘導前の肝臓HO活性（335±39）はWT相当に達した。Hetの死亡率はWTと比して有意に高かったが（Het 85% vs WT 41%, p＜0.01）、H-Hetでは著明に改善した（24%, p＜0.01）。平常時の肝臓遺伝子発現はHetとWTで差が無かったが、敗血症誘導6h後にはHetではWTと比して有意なTLR5の増加、CCR4、CD4、IFNGR1の低下を認めた。同じく敗血症誘導6h後のH-Hetでは、Hetと比して有意な炎症関連遺伝子（Il23a,Irf7,Ticam1）の低下を認めた。
結論として、HO-1誘導不全は早産児マウス敗血症モデルを重症化させる。一方、予防的HO-1誘導により、炎症抑制を介して、これら感受性個体を救済できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Heme oxygenase-1 deficiency promotes severity of sepsis in a non-surgical preterm mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Fujioka, Flora Kalish, Hui Zhao, Ronald J. Wong, and David K. Stevenson
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: - ページ: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies only two ancestry specific variants associated with spontaneous preterm birth. (2018)
  • 著者名/発表者名: Rappoport N, Toung J, Hadley D, Wong RJ, Fujioka K, Jelliffe-Pawlowski LL, Gould JB, Darmstadt GL, Wang X, Bustamante CD, Snyder MP, Ziv E, Patsopoulos NA, Muglia LJ, Burchard E, Shaw GM, O'Brodovich HM, Stevenson DK, Butte AJ, Sirota M, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8(1) ページ: 226
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18246-5.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 重症small for gestational age児における尿道下裂合併症例とその出生時臨床像の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芦名 満理子, 藤岡 一路, 福嶋 祥代, 生田 寿彦, 大山 正平, 大久保 沙紀, 山名 啓司, 飯島 一誠, 森岡 一朗
  • 雑誌名: 小児科臨床 巻: 71 ページ: 180-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nontypeable Haemophilus Influenzae Sepsis in a Term Neonate (2018)
  • 著者名/発表者名: SAKI OKUBO, KAZUMICHI FUJIOKA, MEGUMI YAMANE, MARIKO ASHINA, SACHIYO FUKUSHIMA, TOSHIHIKO IKUTA, SHOHEI OHYAMA, KEIJI YAMANA, AKIKO KOBAYASHI, KAZUMOTO IIJIMA, ICHIRO MORIOKA
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 4 ページ: 105-108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Congenital Complete Atrioventricular Block Treated with Transdermal Tulobuterol (2018)
  • 著者名/発表者名: TOSHIHIKO IKUTA, KAZUMICHI FUJIOKA, YUMI SATO, MARIKO ASHINA, SACHIYO FUKUSHIMA, SHOHEI OHYAMA, SAKI OKUBO, KEIJI YAMANA, MAYUMI MORIZANE, KENJI TANIMURA, MASASHI DEGUCHI, KAZUMOTO IIJIMA, ICHIRO MORIOKA, HIDETO YAMADA
  • 雑誌名: Kobe Journal of Medical Sciences 巻: 4 ページ: 109-112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intraventricular Hemorrhage Due to Coagulopathy After Vitamin K Administration in a Preterm Infant With Maternal Crohn Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka K, Fukushima S, Nishida K, Iijima K, Morioka I.
  • 雑誌名: Jpn Clin Med. 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.1177/1179670717746333. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary Hypoplasia Caused by Fetal Ascites in Congenital Cytomegalovirus Infection Despite Fetal Therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka K, Morioka I, Nishida K, Morizane M, Tanimura K, Deguchi M, Iijima K, Yamada H.
  • 雑誌名: Front Pediatr. 巻: 5 ページ: 241
  • DOI: 10.3389/fped.2017.00241. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Surfacten during bolus administration with a feeding catheter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka K, Kuroda J, Yamana K, Iijima K, Morioka I.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 59(11) ページ: 1174-1177
  • DOI: 10.1111/ped.13412.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of WNT Signaling in the Regulation of Gestational Age-Dependent Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cell Proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwatani S, Shono A, Yoshida M, Yamana K, Thwin KKM, Kuroda J, Kurokawa D, Koda T, Nishida K, Ikuta T, Fujioka K, Mizobuchi M, Taniguchi-Ikeda M, Morioka I, Iijima K, Nishimura N.
  • 雑誌名: Stem Cells Int. 巻: 2017 ページ: 8749751
  • DOI: 10.1155/2017/8749751.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gestational Age-Dependent Increase of Survival Motor Neuron Protein in Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwatani S, Harahap NIF, Nurputra DK, Tairaku S, Shono A, Kurokawa D, Yamana K, Thwin KKM, Yoshida M, Mizobuchi M, Koda T, Fujioka K, Taniguchi-Ikeda M, Yamada H, Morioka I, Iijima K, Nishio H, Nishimura N.
  • 雑誌名: Front Pediatr. 巻: 5 ページ: 194
  • DOI: 10.3389/fped.2017.00194. eCollection 2017.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of BiliCare transcutaneous bilirubin device in Japanese newborns. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamana K, Morioka I, Kurokawa D, Fukushima S, Nishida K, Ohyama S, Nishimura N, Nozu K, Taniguchi-Ikeda M, Nagase H, Fujioka K, Iwatani S, Nakamura H, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 59(10) ページ: 1058-1063.
  • DOI: 10.1111/ped.13364.
  • 査読あり
• [学会発表] 輪状膵に伴う先天性十二指腸閉鎖症の術後に膵・胆管合流異常により閉塞性黄疸を来したDown症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芦名満理子、大山正平、生田寿彦、福嶋祥代、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、宮内玄徳、大片祐一、尾藤祐子、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] 胃泡拡大が診断契機となった胎児期に発症した小腸軸捻転症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、芦名満理子、大山正平、生田寿彦、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、宮内玄徳、大片祐一、尾藤祐子、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] 生後早期に診断できた先天性中枢性低換気症候群の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、堀之内智子、芦名満理子、大山正平、生田寿彦、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 近畿小児科学会
• [学会発表] 出生時の表皮欠損から診断したゴルツ症候群（Focal Dermal Hypoplasia Syndrome）の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 芦名満理子、大山正平、生田寿彦、福嶋祥代、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 近畿小児科学会
• [学会発表] 非莢膜型インフルエンザ桿菌（NTHi）による早発型敗血症を呈した正期産児の１例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大久保沙紀、藤岡一路、芦名満理子、生田寿彦、大山正平、福島祥代、山名啓司、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 近畿小児科学会
• [学会発表] クローン病母体から出生し、急性期離脱後に頭蓋内出血を発症した超早産児の１例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、藤岡一路、芦名満理子、生田寿彦、大山正平、大久保沙紀、山名啓司、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] 冷凍母乳で管理した早産児の後天性サイトメガロウイルス感染の発生率 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大山正平、西田浩輔、芦名満理子、生田寿彦、大久保沙紀、福嶋祥代、山名啓司、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] 巨大単房性腫瘤を伴うStockerによる分類の先天性肺気道奇形1型 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田阿寿美、西田浩輔、大山正平、山名啓司、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、尾藤祐子、森岡一朗、飯島一誠
  • 学会等名: 日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] UBアナライザーとニホンウナギ由来の蛍光タンパク質（UnaG）を用いた新たなアンバウンドビリルビン測定法の開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩谷壮太, 中村肇, 大山正平, 西田浩輔, 山名啓司, 黒川大輔, 藤岡一路, 西村範行, 飯島一誠, 森岡一朗
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 早産児の総ビリルビン・アンバウンドビリルビンを用いた光線療法・交換輸血治療基準の評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森岡一朗、香田 翼、岩谷壮太、黒川大輔、山名啓司、西田浩輔、大山正平、藤岡一路、飯島一誠、中村 肇
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 早産児における新生児黄疸治療の適応基準確立のための多施設共同研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森岡一朗、岩谷壮太、前山花織、藤岡一路、飯島一誠、横田知之、森沢 猛、三輪明弘、五百蔵智明、大久保沙紀、芳本誠司、岡田 仁、吉川香代、細野茂春、中村 肇
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 在胎32週以下の早産small-for-gestational age（SGA）児のSGA性低身長の発生頻度とその予測因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森岡一朗、大山正平、福嶋祥代、西田浩輔、前山花織, 山名啓司、黒川大輔、藤岡一路、岩谷壮太、飯島一誠
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 先天性CMV感染児の出生体重と神経学的予後に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田浩輔、森岡一朗、大山正平、福嶋祥代、山名啓司、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、飯島一誠、出口雅士、谷村憲司、山田秀人
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 照射面積の異なる発光ダイオード機器間における光線療法治療効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大山正平、山名啓司、福嶋祥代、西田浩輔、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、飯島一誠、大橋正伸、中村肇、森岡一朗
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] SGA児の胎盤における胎盤形成遺伝子Retrotransposon-like1(Rtl1)メチル化異常の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤岡一路、前山花織、西田浩輔、大山正平、福嶋祥代、山名啓司、黒川大輔、岩谷壮太、西村範行、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第53回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] 正期産SGA児と後期早産AGA児の3歳までの低身長発生頻度の比較：matched case-control研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、前山花織、松本真明、大山正平、山名啓司、藤岡一路、粟野宏之、三品浩基、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会
• [学会発表] 在胎32週以下の早産児におけるGH治療適応SGA性低身長の周産期予測因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本 真明、粟野 宏之、大山 正平、福嶋 祥代、前山 花織、山名 啓司、岩谷 壮太、藤岡 一路、飯島 一誠、森岡 一朗
  • 学会等名: 第51回日本小児内分泌学会
• [学会発表] 早産児マウス敗血症モデルを用いたヒトリコンビナントトロンボモジュリン(rh-TM)の敗血症防御効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田浩輔、大久保沙紀、藤岡一路
  • 学会等名: 第32回日本Shock学会総会
• [学会発表] 早産児マウス敗血症モデルにおけるストレス誘導性高血糖の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大久保沙紀、西田浩輔、藤岡一路
  • 学会等名: 第32回日本Shock学会総会
• [学会発表] ツロブテロール貼付薬が奏功した先天性完全房室ブロックの一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 生田寿彦、芦名満理子、福嶋祥代、大山正平、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、佐藤有美、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第272回日本小児科学会兵庫県地方会
• [学会発表] 極低出生体重児の初期経腸栄養管理に関する全国調査 (2017)
  • 著者名/発表者名: 芦名満理子、藤岡一路、戸津五月、東海林宏道、宮沢篤生、和田和子、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 肺高血圧を合併した新生児慢性肺疾患に対してNO吸入療法を試みた超低出生体重児の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山名啓司、福嶋祥代、生田寿彦、芦名満里子、大山正平、大久保沙紀、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 早産児における晩期黄疸リスク因子 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山名啓司、岩谷壮太、福嶋祥代、生田寿彦、芦名満里子、大山正平、大久保沙紀、前山花織、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 早産児マウス敗血症モデルにおけるヒトリコンビナントトロンボモジュリン(rh-TM)の有効性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西田浩輔、藤岡一路、芦名満理子、生田寿彦、福嶋祥代、大山正平、大久保沙紀、山名啓司、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 早産児マウス敗血症モデルにおけるストレス誘導性高血糖の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大久保沙紀、藤岡一路、芦名満理子、生田寿彦、福島祥代、大山正平、山名啓司、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 冷凍母乳で管理した早産児の後天性サイトメガロウイルス感染発生率と感染経路 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大山正平、西田浩輔、芦名満理子、生田寿彦、大久保沙紀、福嶋祥代、山名啓司、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 抗ウイルス薬治療を行った症候性先天性サイトメガロウイルス感染児の聴性脳幹反応に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大山正平、西田浩輔、福嶋祥代、山名啓司、芦名満理子、生田寿彦、大久保沙紀、黒川大輔、岩谷壮太、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] バルガンシクロビル治療を行なった症候性先天性サイトメガロウイルス感染児の1歳6か月時の神経学的予後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、山名啓司、芦名満理子、生田寿彦、大山正平、大久保沙紀、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 正期産SGA児と後期早産AGA児の3歳時低身長発生頻度の比較 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福嶋祥代、前山花織、芦名満理子、生田寿彦、大山正平、大久保沙紀、山名啓司、藤岡一路、飯島一誠、森岡一朗
  • 学会等名: 第62回日本新生児成育医学会
• [学会発表] 抗ウイルス薬治療を行った症候性先天性サイトメガロウイルス感染児の1歳6か月時の神経学的予後評価と予後不良因子の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森岡一朗、福嶋祥代、大山正平、西田浩輔、山名啓司、藤岡一路、飯島一誠、森實真由美、谷村憲司、出口雅士、山田秀人
  • 学会等名: 第32回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] 先天性サイトメガロウイルス感染児の聴性脳幹反応に対する抗ウイルス薬治療の効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森岡一朗、大山正平、福嶋祥代、西田浩輔、山名啓司、藤岡一路、飯島一誠、森實真由美、谷村憲司、出口雅士、山田秀人
  • 学会等名: 第32回日本生殖免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] BRAIN MAGNETIC RESONANCE IMAGING FINDINGS IN IN INFANTS WITH CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION EARLY IN LIFE (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida K, Iwatani S, Kurokawa D, Yamana K, Ohyama S, Fujioka K, Nagase H, Sugioka Y, Nishii T, Iijima K, Morioka I
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] POSTNATAL AGE-SPECIFIC REFERENCE RANGES OF SERUM PROCALCITONIN LEVELS IN JAPANESE NEWBORN INFANTS (2017)
  • 著者名/発表者名: Morioka I, Iwatani S, Ohyama S, Yamana K, Nishida K, Kurokawa D, Fujioka K, Fukuzumi N, Sato I, Osawa K, Iijima K
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] EVALUATION OF THE BILICARETM TRANSCUTANEOUS BILIRUBIN DEVICE IN JAPANESE NEWBORNS (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamana K, Iwatani S, Kurokawa D, Nishida K, Ohyama S, Fujioka K, Iijima K, Morioka I
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] A Deficiency In Heme Oxygenase-1 Increases The Severity Of Sepsis In A Preterm Mouse Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Fujioka, Flora Kalish, Hui Zhao, Ronald J. Wong, David K. Stevenson
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Enteral feeding strategies for very low birth weight infants: a nationwide survey in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ashina M, Fujioka K, Totsu S, Shoji H, Miyazawa T, Wada K, Iijima K, Morioka I.
  • 学会等名: The 2nd Congress of joint European Neonatal Society
  • 国際学会
• [学会発表] A new evaluation index for left-right unequal ventriculomegaly in very low birth weight infants: Association with walking disabilities at 1.6 years of corrected age (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikuta T, Mizobuchi M, Katayama Y, Yoshimoto S, Ioroi T, Yamane M, Morisawa T, Takatera A, Ueda M, Shibata A, Maeyama K, Fujioka K, Nishimura N, Iijima K, Morioka I.
  • 学会等名: The 2nd Congress of joint European Neonatal Society
  • 国際学会
• [学会発表] LOSS OF SURFACTEN DURING BOLUS ADMINISTRATION USING A FEEDING CATHETER (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujioka K, Kuroda J, Yamana K, Ashina M, Ikuta T, Fukushima S, Ohyama S, Okubo S, Iijima K, Morioka I.
  • 学会等名: The 2nd Congress of joint European Neonatal Society
  • 国際学会
• [学会発表] HEME OXYGENASE-1 DEFICIENCY INCREASES THE SEVERITY OF SEPSIS IN A PRETERM MOUSE MODEL (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Fujioka, Flora Kalish, Hui Zhao, Ronald J. Wong, David K. Stevenson
  • 学会等名: Western Society for Pediatric Research Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] THE ROLE OF HEME OXYGENASE-1 IN NEONATAL SEPSIS USING A PRETERM MOUSE MODEL (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Fujioka, Flora Kalish, Hui Zhao, Sabrina Lu, Stephanie Wong, Ronald J. Wong, David K. Stevenson
  • 学会等名: Asian Society for Pediatric Research Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] INDUCTION OF HEME OXYGENASE-1 IS PROTECTIVE AGAINST SEPSIS IN A PRETERM MOUSE MODEL (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazumichi Fujioka, Flora Kalish, Hui Zhao, Ronald J. Wong, David K. Stevenson
  • 学会等名: 40th Annual Conference on Shock
  • 国際学会 / 招待講演