多発性硬化症のウイルスモデルのTh17/Treg細胞の役割は病期によって異なるか

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16H07356
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 角田 郁生 近畿大学, 医学部, 教授 (00261529)
• 研究期間 (年度): 2016-08-26 – 2018-03-31
• キーワード: ウイルス / マイクロアレイ / 免疫学 / 次世代シーケンシング / 多発性硬化症 / 神経ウイルス学 / 自己免疫 / 動物モデル

研究実績の概要

従来、多発性硬化症(MS) では、IL-17 産生型ヘルパーT 細胞(Th17) は増悪に、制御性T 細胞(Tregs) は抑制に働くとされてきた。これは自己免疫誘導型MS モデルでこれらの細胞を抑制した結果から得られた説である。一方我々はウイルス感染型MS モデルを用いてTh17 およびTregs を増加させる手法(ゲイン・オブ・ファンクション)を用いて、Th17 には1) 炎症の増悪、2) 抗ウイルス免疫の抑制、3) 神経保護作用の3 つの役割が、またTregs には1) 炎症の抑制、2) 抗ウイルス免疫の抑制の2 つの役割がある可能性を示してきた。そこで本研究課題では、これらの細胞の役割を介入実験により検証した。Th細胞は上記の二つのサブセットの他に、Th1細胞とTh2細胞があるが、平成29年度には、Th1細胞/Th2細胞のゲイン・オブ・ファンクションによりウイルス感染型MSモデルにどのような影響がおこるかの検証も行った。Th1細胞とTh2細胞の分化にそれぞれ必須のトランスクリプション・ファクターであるT-betとGATA3過剰発現マウスは、Th1細胞あるいはTh2細胞のそれぞれへの分化が促進され、免疫反応が偏移する。T-bet過剰マウスではウイルス感染型MSモデルは、ウイルスに対する感染免疫に異常をきたし、そのためウイルス感染が増悪、感染マウスは致死にいたった。一方、GATA3過剰発現マウスでは抗ウイルス免疫は保たれ、ウイルス感染型MSモデルの増悪は認められなかった。ヒトMS においても、病因(自己免疫vs ウイルス感染) あるいは病期（病初期vs 進行期）によって 各Thサブセットの役割が異なる可能性があるので、本研究はMS 患者のテーラーメード治療の確立へと繋がることが期待される。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

上記の他に以下のURLに研究成果を発表。
1）http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-257.html　2）http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-251.html　3）http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-245.html

研究成果

• [国際共同研究] LSU Health Sciences Center/Louisiana State University-Shreveport(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: LSU Health Sciences Center/Louisiana State University-Shreveport
• [雑誌論文] T-bet, but not Gata3, overexpression is detrimental in a neurotropic viral infection (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Fumitaka、Kawai Eiichiro、Martinez Nicholas E.、Omura Seiichi、Park Ah-Mee、Takahashi Satoru、Yoh Keigyou、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 10496
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10980-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CCL28-Deficient Mice Have Reduced IgA Antibody?Secreting Cells and an Altered Microbiota in the Colon (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Kazuhiko、Nagakubo Daisuke、Yamamoto Shinya、Shigeta Akiko、Tomida Shuta、Fujita Mitsugu、Hirata Takako、Tsunoda Ikuo、Nakayama Takashi、Yoshie Osamu
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 200 ページ: 800～809
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphatic system and gut microbiota affect immunopathology of neuroinflammatory diseases, including multiple sclerosis, neuromyelitis optica and Alzheimer's disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 8 ページ: 177～179
  • DOI: 10.1111/cen3.12405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori and gut microbiota in multiple sclerosis versus Alzheimer's disease: 10 pitfalls of microbiome studies (2017)
  • 著者名/発表者名: Park Ah-Mee、Omura Seiichi、Fujita Mitsugu、Sato Fumitaka、Tsunoda Ikuo
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol 巻: 8 ページ: 215～232
  • DOI: 10.1111/cen3.12401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influx and Efflux of Immune Cells in the Central Nervous System (2017)
  • 著者名/発表者名: M Fujita、S Omura、F Sato、AM Park、I Tsunoda
  • 雑誌名: Anatomy & Physiology: Current Research 巻: 07 ページ: 4-5
  • DOI: 10.4172/2161-0940.1000274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Computational analysis determined the homogeneities and heterogeneieties between two distinct EAE models for progressive multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omura S, Sato F, Martinez NE, Park A-M, Fujita M, Kilgore PCSR, Cvek, U, Trutschl M, Minagar A, Alexander JS, and, Tsunoda I
  • 学会等名: 7th Sendai Conference 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] An RNA virus triggers inflammatory demyelination in the central nervous system by activating anti-myelin autoimmune T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Legaux KN, Creason TG, Omura S, Park A-M, Fujita M, Stokes KY and Tsunoda I
  • 学会等名: 7th Sendai Conference 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Factor Analysis Associated Anti-Glycolipid Antibodies with Clinical Data in Guillain-Barré Syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Omura S, Shimizu K, Morikawa M, Kuwahara M, Kawamura T, Mori T, Kusunoki S, and Tsunoda I
  • 学会等名: Informatics in Biology, Medicine and Pharmacology (IIBMP2017)
• [学会発表] Viral infection activates myelin-specific T cells, triggering MS-like CNS inflammatory demyelination (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato F, Omura S, Park A-M, Fujita M, Stokes KY, and Tsunoda I
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Bioinformatics analysis determined the CNS and peripheral lymphoid surrogate biomarker candidates between two distinct EAE models for progressive multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omura S, Sato F, Martinez NE, Park A-M, Cvek U, Minagar A, Alexander JS, and Tsunoda I
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Bioinformatics analyses identified phase-specific heart biomarkers and blood surrogate markers for a mouse model of viral myocarditis (2017)
  • 著者名/発表者名: Omura S, Sato F, Park A-M, Fujita M, Alexander JS, Kilgore CSR, Cvek U, and Tsunoda I
  • 学会等名: The 65th Annual Meeting of the Japanese Society for Virology
• [学会発表] 多発性硬化症の遺伝子プロファイル主成分分析PCAによるリンパ管バイオマーカーの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生、尾村誠一、佐藤文孝、朴雅美、藤田貢
  • 学会等名: 第90回日本産業衛生学会 アレルギー・免疫毒性研究会
  • 招待講演
• [学会発表] タイラーウイルス誘導性脳脊髄炎モデルにおける制御性T細胞の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、Nicolas Martinez, Fridrik Karlsson, 尾村誠一、朴雅美、藤田貢, Matthew Grishma, 角田郁生
  • 学会等名: 第27回日本サイトメトリー学会学術集会
• [学会発表] Rを用いた主成分分析による多発性硬化症マウスモデル病態・病理像関連バイオマーカーの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、Nicholas E. Martinez、朴雅美、藤田貢、Phillip C.S.R. Kilgore、Urska Cvek、Marjan Trutschl、Alireza Minagar、J. Steven Alexander、角田郁生
  • 学会等名: 第76回近畿大学医学会学術講演会
• [学会発表] ウイルスによる自然発症自己免疫モデルの増悪 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、尾村誠一、朴雅美、藤田貢、角田郁
  • 学会等名: 第76回近畿大学医学会学術講演会
• [学会発表] 転写因子T-bet過剰発現は神経向性ウイルス感染を増悪させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤文孝、川合英一郎、ニコラス・マルチネス、尾村誠一、藤田貢、朴雅美、崎山奈美江、高橋智、楊景堯、角田郁生
  • 学会等名: 第29回日本神経免疫学会
• [学会発表] 次世代シークエンシングを用いたウイルス性脳脊髄炎モデルの解析； リンパ管分子発現低下が免疫細胞の中枢神経内停滞に関連する (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾村誠一、佐藤文孝、藤田貢、朴雅美、J. Steven Alexander、Phillip C.S.R. Kilgore、Urska Cvek、角田郁生
  • 学会等名: 第22回日本神経感染症学会総会・学術大会
• [学会発表] 免疫病理学、バイオインフォマティクスによる多発性硬化症動物モデルの研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生
  • 学会等名: 第47回神戸ラボ全体研究会議
  • 招待講演
• [図書] MSの動物モデルについて教えてください 吉良潤一編集 ＜シリーズ＞神経内科 Clinical Questions ＆ Pearls「中枢性脱髄疾患」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 角田郁生
  • 総ページ数: 115-120
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 47th Kobe Laboratory General Research Congress
  • URL: http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-271.html
• [備考] Miyazaki Multiple Sclerosis Seminar
  • URL: http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-263.html
• [備考] 2017 Japanese Society for Virology
  • URL: http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-262.html
• [備考] Japanese Society for Neuroinfectious Diseases
  • URL: http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-261.html
• [備考] Japanese Society of Neuroimmunology Meeting
  • URL: http://tsunodalaboratory.blog.fc2.com/blog-entry-260.html