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Bdnf mRNAには複数のisoformが存在し、マウス、ヒトともにexon1、 2、 4そして6から転写が始まる4つのmRNAが主要なisoformであることが知られている。過去の研究では、exon1およびexon2から生じるisoformのみがマウスの肥満に関与することが示唆されていたが、本研究によりexon4および6由来のisoformも肥満に関与することが明らかとなった。
昨年度の報告では、Exon4~7由来のBdnf mRNAの発現を受精時から抑制したとき、マウスが肥満になることを報告した。しかしながらこの実験だけでは、胎生期のBDNFが生後の成長に影響しているのか、出生後のBDNFの増減が肥満を制御するのかはわからなかった。そこで本年度、Exon4~7由来のBdnf mRNAの発現を出生後抑制したときにマウスが肥満を呈するのか検討した。結果、ドキシサイクリン含有餌を通常食に変更することで、exon4~7由来のBDNF mRNAの発現量は1週間後に10%以下まで減少し、それにともなう体重の増加が認められた。このことからBDNFの減少は胎児期においてのみ影響するものではなく、成体期になってからでも肥満を引き起こすのに十分な要因であることが明らかとなった。
続いて、肥満に関与するexon4~7由来のBdnf mRNAの発現部位の特定を試みた。先行研究では、肥満を制御するBDNFの重要な発現部位として視床下部の腹外側部および室傍核が考えられていた。そこで、tTSを発現するアデノ随伴ウイルスの視床下部へのインジェクションを試みた。しかしながら、tetBDNFマウスの視床下部に広くウイルスを発現させた場合でも、マウスは肥満を呈することがなかった。以上の結果から、単純に特定領域のexon4~7由来のBdnf mRNAが肥満を制御しているわけではないということが示唆された。
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