研究課題
妊娠高血圧腎症(preeclampsia, PE)は妊娠によって発症する蛋白尿を伴う高血圧であり、母体 ・児の周産期死亡の主な原因である。PE患者で血液凝固が亢進し、増悪因子であることが示唆されているが、その意義は十分に検討されていない。活性化した凝固因子はプロテアーゼ活性化受容体2 (PAR2)を介して炎症を誘導し、様々な組織傷害に関与している。そこでPEにおけるPAR2の役割を解明するため、以下の検討を行った。我々は妊娠マウスの子宮動脈を結紮することで、PE様の表現型を示すことを報告した(Fushima T, Oe Y, et al. PLoS One. 2016)。本研究では妊娠アウトカムの評価に適したICR系統マウスで解析するため、5世代以上バッククロス行い、あらたなPAR2欠損マウスを作成した。膣栓確認後14.5日目に子宮動脈を結紮し、18.5日にサンプルを回収した。PAR2欠損は母体高血圧や胎仔数に影響を与えないものの、胎盤重量が低下し、胎仔発育不全が増悪した。VEGF中和抗体を組み合わせたモデルでも、PAR2欠損がその表現型を増悪させることも明らかになった。現在、PAR2が胎盤形成・胎仔発育に重要な因子であり、PE病態ではむしろ保護的であるという仮説に切り替えて詳細なメカニズムを解析している。特にPAR2欠損マウス由来の組織で、血管新生因子の発現や血管内皮マーカーが低下すること、In vitroの検討でPAR2アゴニストが血管新生因子の発現を上昇させることを明らかにした。PAR2による血管新生応答がPEにおける胎盤形成や合併症予防に寄与する可能性が考えられた。
2: おおむね順調に進展している
プロテアーゼ活性化受容体2欠損マウスと子宮動脈結紮による妊娠高血圧腎症モデルマウスを組み合わせ、その表現型を解析したが、PAR2欠損により表現型が増悪した。PAR2が胎盤形成・胎仔発育に重要な因子であり、PE病態ではむしろ保護的であるという仮説に切り替えてメカニズムを解析している。仮説と異なる結果が得られたものの、概ね予定通りに実験を行った。成果の一部が学術誌にアクセプトされた。期待通り研究が進展したと評価する。
引き続き、胎盤や腎臓サンプルを解析し、胎盤形成や血管新生に関与する因子を測定する。成果を学術誌に投稿し、関連学会で発表する。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)
The Tohoku Journal of Experimental Medicine
巻: 244 ページ: 243～248
10.1620/tjem.244.243
Scientific reports
巻: ８ ページ: １０２
10.1038/s41598-017-18260-7
Toxins (Basel)
巻: 10 ページ: E19
10.3390/toxins10010019
