研究課題
生物時計は睡眠や覚醒などの一日のリズム（概日リズム）を制御しており、その機能障害は睡眠障害や代謝疾患の原因となりうる。近年概日リズムを変える分子（生物時計制御分子）が化合物スクリーニングにより発見され始めており、時計遺伝子の関与する生物現象を理解する分子ツールや様々な疾患の治療薬のリード化合物となることが期待されている。しかしながら現段階において発見された分子は、構造活性相関研究がほとんどなされておらず、作用機序を生物時計制御分子で決定した報告も未だ数例にとどまっている。本研究では、生物時計制御分子の誘導化を行い、小分子によるほ乳類生物時計の制御および機構解明に挑戦した。当研究室では、これまでに新たな生物時計制御分子GO289の構造活性相関研究およびアフィニティプローブへの誘導化、合成したプローブ分子によるアフィニティ精製を行うことで、リン酸化酵素CK2 がGO289の標的タンパク質であることを明らかにしている。さらに大阪府立大学の木下グループとの共同研究によりGO289とCK2の共結晶化およびX線構造解析にも成功している。本年度は、GO289の医薬品への応用を志向し、生体内における活性評価を目指した。製薬会社との共同研究のもと、GO289とその誘導体のin vitroにおける薬物動態試験を実施した。さらなる構造活性相関研究から溶解性、代謝安定性を向上させた化合物を見いだし、in vivo試験を行う化合物を決定した。生体内試験の実施により生物時計制御分子の医薬品への応用が飛躍的に発展することが期待される。また、化合物スクリーニングからこれまで報告例が少ない時計タンパク質に直接作用する小分子の同定に成功し、構造活性相関の解明に取り組んだ。
1: 当初の計画以上に進展している
計画通りほ乳類の生物時計制御分子GO289のADMEスクリーニングを実施し、生体内試験を行う化合物を決定している。現在、化合物のグラムスケール合成の検討を行っており、準備が整い次第、動物を用いた活性評価を行う予定である。また新たな生物時計制御分子の同定に成功しており、構造活性相関の解明に達成していることから今年度の研究進歩状況は期待以上のものであったと言える。
GO289誘導体の生体内における化合物の活性評価を実施する。また新たに見いだした時計タンパク質結合分子の機能解析を行う。
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