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2018 年度 実績報告書

アルツハイマー病における脳内糖代謝機構の病態生理学的解析

研究課題

研究課題/領域番号 16J05570
研究機関千葉大学

研究代表者

泉尾 直孝  千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(PD)

研究期間 (年度) 2016-04-22 – 2019-03-31
キーワードアルツハイマー病 / 2型糖尿病 / インスリン抵抗性 / α7受容体 / 認知機能障害 / メタボローム解析 / スペルミン / 細胞内カルシウム
研究実績の概要

当該年度ではまず、α7受容体の機能低下が認知機能の低下に関与しているかどうかを、行動試験により解析した。アルツハイマー病モデルマウス(APP-KI)およびそのインスリン抵抗性マウス(APP,IR-KI)に対する、MLA(α7受容体ブロッカー)の作用を比較した。新奇物体認識試験に、APP-KIはMLA投与による認知機能低下を示したが、APP,IR-KIは認知機能低下を示さなかった。この結果は、APP-IRではα7受容体が機能的であるのに対し、APP,IR-KIはα7受容体が機能していないことを示唆している。
さらにα7受容体の機能低下のメカニズムを明らかにするため、インスリン受容体の機能標的である糖代謝機構に着目し、メタボローム解析を行った。予想外にも、大脳皮質の糖代謝関連代謝産物にはほとんど変化が認められなかった。一方、ポリアミン化合物であるスペルミン、スペルミジンの増加を確認した。大脳皮質における神経伝達物質の含量を調べたところ、アセチルコリン、グルタミン酸、GABA、モノアミン類に変化はなかった。そこで、スペルミンの増加がα7受容体機能に与える影響について、α7受容体の機能的発現細胞(TARO細胞)を用いて解析した。TARO細胞では、α7受容体アゴニストであるコリンを処置すると、Ca2+蛍光指示薬Fluo-4の細胞内蛍光が増大する。そこで、TARO細胞に、ポリアミン分解抑制を目的としたポリアミン酸化酵素阻害薬とスペルミンを同時処置し、細胞内スペルミン濃度を上昇させたところ、コリン誘導性のCa2+シグナルの増大の抑制が見られた。以上より、スペルミンはα7受容体機能を抑制することが明らかとなった。
よって本研究では、インスリン抵抗性がアルツハイマー病病態を増悪させ、この作用は大脳皮質におけるスペルミン濃度の上昇がα7受容体の機能を抑制することに起因する、ことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Syringaresinol reverses age-related skin atrophy by suppressing FoxO3a-mediated MMP2 activation in SOD1-deficient mice2019

    • 著者名/発表者名
      J. Kim, T. Toda, S. Shibuya, Y. Ozawa, N. Izuo, SY. Cho, DB. Seo, K. Yokote, T. Shimizu
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 139 ページ: 648-655

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.10.012

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] アミロイドβ「毒性コンホマー」を標的にしたアルツハイマー病の治療・診断法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾 直孝、清水 孝彦、村上 一馬、入江 一浩
    • 雑誌名

      医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

      巻: 49 ページ: 312-318

  • [学会発表] アミロイドβ42の毒性オリゴマーに対する核酸アプタマーの開発研究と脳組織染色への応用2019

    • 著者名/発表者名
      村上一馬、小畑弥生、関川あさ、上田遥、泉尾直孝、高部圭司、清水孝彦、入江一浩
    • 学会等名
      日本農芸化学会2019年度大会
  • [学会発表] RNA aptamers targeting the toxic oligomer of Aβ42 and their application to histochemistry2018

    • 著者名/発表者名
      K. Murakami, Y. Obata, A. Sekikawa, H. Ueda, N. Izuo, T. Awano, K. Takabe, T. Shimizu, K. Irie;
    • 学会等名
      The 45th International Symposium on Nucleic Acids Chemictry
    • 国際学会
  • [学会発表] Systemic insulin resistance induces cognitive and psychiatric symptoms in Alzheimer's disease model mice.2018

    • 著者名/発表者名
      N. Izuo, N. Watanabe, Y. Noda, T. Saito, T. Saido, H. Hotta, T. Shimizu
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 国際学会
  • [学会発表] Insulin resistance induces global behavioral abnormalities in Alzheimer’s model mice2018

    • 著者名/発表者名
      N. Izuo, N. Watanabe, Y. Noda, H. Hotta, T. Shimizu
    • 学会等名
      第41回日本基礎老化学会大会
  • [学会発表] インスリン抵抗性は認知機能障害とアセチルコリン神経系不全をアルツハイマー病モデルマウスに誘導する2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝, 渡辺信博, 野田義博, 堀田晴美, 清水孝彦
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2018
  • [学会発表] 認知症とその危険因子 ~アルツハイマー病と糖尿病から考える~2018

    • 著者名/発表者名
      泉尾直孝
    • 学会等名
      日本心理学会第82回大会
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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