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申請内容の通りLPA受容体のうちLPA6について、その結晶構造を3.2 Åの分解能で決定することに成功した。共結晶化を試みたリガンドに由来する電子密度は確認できなかったものの、特徴的なリガンド結合ポケットの形状に基づき、生理的なリガンドの結合様式を推定することができた。この結合様式は、現在までに構造が報告されているどのGPCRとも異なる、ユニークなものであった。この推定されたリガンド結合様式の妥当性の検証のため、本年度は細胞を用いたアッセイやリガンド結合実験による変異体解析を進めた。多数の変異体について網羅的に解析を行うことでリガンド認識に特に重要な領域を特定し、その情報に基づき、LPA6によるLPA分子の認識機構のモデルを提唱するに至っている。加えて、ユニークなリガンド結合様式とLPA分子の脂質としての性質を鑑みて、受容体側面からリガンドが受容体に対してアクセスする"Lateral access"の仮説も提唱することができた。この仮説については細胞を用いてのアッセイにより実験的な検証も行っており、実験データに基づき、受容体側面からのリガンドアクセスがLPA6の場合は確かに起こりうることも示すことができた。特に脂質性リガンドの受容体側面からのアクセスの可能性は長らく仮説として提唱されていたものの詳細な議論が行われてこなかったトピックであり、構造情報に基づきこの仮説を支持する傍証を提示することができた点で、脂質シグナリング研究分野にとって大きな意義を持つ。以上のように、本研究成果は、GPCRによる脂質性リガンドの認識機構についての理解を大きく進めるものであり、その重要性から、2017年8月にNature誌にて発表することができた。
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